Estudo integrativo de Long noncoding RNAs e microRNAs na infecção por Leishmania

• Processo: 24/08802-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia
• Pesquisador responsável: Sandra Marcia Muxel
• Beneficiário: Sandra Marcia Muxel
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Beatriz Simonsen Stolf ; Carolina Manganeli Polonio ; Gabriela Sarti Kinker ; Grzegorz Maria Popowicz ; Jean Pierre Schatzmann Peron ; José Angelo Lauletta Lindoso ; Marielton dos Passos Cunha ; Patrick da Silva ; Ricardo Jorge Leal Silvestre
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/10345-2 - Análise do circuito funcional dos miR-372/373 com HIF1A na infecção por Leishmania infantum, BP.IC
• Assunto(s): Leishmania Macrófagos MicroRNAs Resposta imune RNAs não codificadores
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: leishmania | long noncoding RNAs | Macrófagos | MicroRNAs | resposta imune | RNAs não codificadores | Interação parasita - hospedeiro

Resumo

A modulação da ativação dos macrófagos é mediada por long noncoding RNA (lncRNA) e microRNAs (miRNAs), atuando na regulação transcricional e/ou pós-transcricional de genes que podem promover a morte da Leishmania. Os lncRNAs regulam a estrutura cromossômica, a transcrição de mRNAs, splicing e tradução das proteínas. Os miRNAs regulam a tradução e degradação do transcrito do gene-alvo pela interação com a região 3'UTR do mRNA. Formulamos a hipótese de que o reconhecimento da Leishmania via TLR e o metabolismo do parasita interferem na expressão de long noncoding RNAs (lncRNAs) e microRNAs (miRNAs) e estes regulam a resposta imune e metabolismo dos macrófagos durante a infecção. Para testar esta hipótese, temos como objetivo avaliar a função de lncRNA e miRNAs na regulação da resposta imune e metabolismo em macrófagos infectados com Leishmania e as consequências para infecção in vivo. Utilizaremos abordagens transcriptômicas e interferência na expressão de lncRNA e miRNAs e uso de drogas como estratégia experimental. Os lncRNAs e miRNAs em macrófagos no contexto inflamatório ou infecção com Leishmania regulam a produção de citocinas de TNF, IL-1² e IL-6, glicólise e produção de óxido nítrico, e consequentemente a atividade microbicida. Os lncRNAs e miRNAs são codificados no genoma em regiões intrônicas ou antisense de genes, tais como lncRNA-HIF1A-AS3 e HIF-1± (regulador de genes da glicólise), miR-372/373 e NALP12 (regulador negativo do inflamassoma) e miR-302 e LARP7 (regulador de transcrição), formando redes intrincadas de regulação gênica. Ainda, o uso de drogas competidoras com a interação PEX5/PEX14 e endereçamento de enzimas ao glicossomo do parasita nos auxiliará no entendimento de como o metabolismo do parasita altera a expressão de microRNAs e a capacidade microbicida em macrófagos. Com o intuito de apontar alvos relacionados à resposta imune e metabolismo para reduzir a susceptibilidade à infecção com Leishmania, focamos no entendimento das redes de regulações transcricionais e pós-transcricionais mediadas por lncRNAs e miRNAs para buscar estratégias terapêuticas. (AU)