Otimização de inibidores híbridos de JAK3/HDAC6: planejamento, síntese e avaliação biológica

• Processo: 24/07723-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Roberto Parise Filho
• Beneficiário: Roberto Parise Filho
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: João Agostinho Machado Neto ; Leticia Veras Costa Lotufo ; Maurício Temotheo Tavares ; Mônica Franco Zannini Junqueira Toledo ; Thales Kronenberger ; Wolfgang Sippl
• Assunto(s): Química farmacêutica Hibridação molecular Modificação molecular Inibidores de histona desacetilases Janus quinase 3
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer hematológico | HDAC6 e JAK3 | Hibridação molecular | Híbridos Moleculares | modificação molecular | Quimica Farmaceutica | Química Farmacêutica Medicinal

Resumo

A polifamacologia vem se consolidando como uma estratégia eficaz para o tratamento de doenças multifatoriais, como o câncer. O surgimento de inibidores híbridos, capazes de modular alvos distintos, tem proporcionado ganhos sinérgicos no tratamento e tem dificultado o desenvolvimento de resistência. Em nosso laboratório, Lapessb, foram desenvolvidos inibidores híbridos de HDACs e quinases, com potência na faixa nanomolar para HDACs e micromolar para JAK3. Esses inibidores, notavelmente, apresentaram atividade antitumoral a 40 nM em linhagens de tumores hematológicos, apresentando simultaneamente perfil farmacocinético seguro. Apesar de promissores, o desenvolvimento desses inibidores enfrenta desafios, notadamente no equilíbrio da potência nos alvos de interesse e na minimização de atividades em alvos indesejados, enquanto se mantém as características farmacocinéticas desejadas. Dessa forma, busca-se otimizar esses inibidores visando um perfil seletivo em JAK3 e HDAC6 por meio de modificações moleculares, como inserção de grupos eletrofílicos (warheads), variação da posição do ZBG e bioisosterismo visando interações específicas com resíduos não conservados das enzimas. Esses inibidores serão avaliados in silico para simular quais modificações são mais favoráveis à atividade desejada. Os compostos que apresentarem interações mais favoráveis serão sintetizados, caracterizados e submetidos à avaliação biológica de sua atividade em células de tumores hematológicos, elucidação de mecanismo de ação e verificação da atividade enzimática nos alvos. Assim, almeja-se obter compostos promissores para o tratamento de malignidades hematológicas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; LIMA, KELI; DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; WAITMAN, KAROLINE DE BARROS; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; PARISE-FILHO, ROBERTO; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Enhancing venetoclax efficacy in leukemia through association with HDAC inhibitors. CELL DEATH DISCOVERY, v. 11, n. 1, p. 11-pg., 2025-04-06. (21/06138-0, 21/08260-8, 24/07723-2, 21/11606-3, 23/12246-6)

PRADO, KARINNE E.; CUNHA, MICAEL R.; MOREIRA, GABRIELA A.; WAITMAN, KAROLINE B.; HASSIMOTTO, NEUZA M. A.; MASSIRER, KATLIN B.; TOLEDO, MONICA F. Z. J.; PARISE-FILHO, ROBERTO. Synthesis of 6-Arylaminoflavones via Buchwald-Hartwig Amination and Its Anti-Tumor Investigation. REACTIONS, v. 6, n. 3, p. 15-pg., 2025-07-31. (21/04853-4, 24/07723-2, 14/50897-0, 21/08260-8)

GARNIQUE, ANALI DEL MILAGRO BERNABE; CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; PARDUCCI, NATALIA SUDAN; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; WAITMAN, KAROLINE DE BARROS; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; PARISE-FILHO, ROBERTO; MACHADO-NETO, JOA AGOSTINHO. Hybrid histone deacetylase-kinase inhibitor potentiates venetoclax-induced cell death in chronic lymphocytic leukemia. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 47, n. 2, p. 5-pg., 2025-04-01. (23/12246-6, 21/11606-3, 24/07723-2, 21/08260-8)