Caracterização da atividade de potenciais inibidores de histona desacetilase (HDAC) em modelos pré-clínicos de neoplasias hematólogicas

Resumo

A hematopoese é um processo altamente organizado responsável pela produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas que em processos neoplásicos sofre alteração nos processos regulatórios levando à substituição de células saudáveis por células neoplásicas, observando-se o fenótipo leucêmico. As leucemias podem ser agudas ou crônicas e acometer progenitores mielóides e/ou linfóides e o seu tratamento em alguns casos se mostra ineficaz trazendo necessidade de novas opções terapêuticas. Nesse contexto, as alterações epigenéticas vêm se tornando alvo de estudos em diversos tipos de câncer, se destacando naqueles hematológicos. Observando-se a sua relação com processos carcinogênicos, alterações na acetilação/desacetilação de histonas promovidas por enzimas denominadas histona desacetilases (HDAC), vem se mostrando fortemente possíveis alvos farmacológicos uma vez que esses processos podem levar ao relaxamento ou aumento da condensação do material genético, respectivamente, promovendo então alterações pós-translacionais relacionadas com processos de apoptose, diferenciação, reparo de DNA e outros relacionados à carcinogênese. A utilização de compostos com potencial atividade inibitória dessas enzimas vem apresentando resultados promissores em estudos pré-clínicos e a busca por novos compostos que apresentem maior potência e seletividade se tornam necessárias. Previamente, em um estudo em colaboração, um total de 15 compostos com potencial atividade de inibidores de HDAC foi desenvolvido, os quais apresentaram atividade antileucêmica seletiva em ensaios preliminares e estudos adicionais são necessários para elucidação do mecanismo de ação. Levando em consideração os resultados iniciais comparados com fármacos da mesma classe encontrados na literatura, acreditamos que esses compostos são candidatos promissores para uma avaliação pré-clínica mais robusta contemplada pelos objetivos do presente projeto de pesquisa.