Explorando a relação bidirecional entre doença de alzheimer e epilepsia. uma análise das alterações na via de sinalização insuliníca cerebral como possível mecanismo de conexão entre as duas doenças.

• Processo: 24/16992-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Norberto Garcia Cairasco
• Beneficiário: Norberto Garcia Cairasco
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Ribeirão Preto
• Pesquisadores associados: Adriano Silva Sebollela ; Bruno Antonio Benitez Viloria ; Christian Andrés Rojas Cerón ; Eduardo Rigon Zimmer ; Efraín Buriticá Ramirez ; Guilherme Gozzoli Podolsky Gondim ; Lina Vanessa Becerra Hernández ; Maria Elisa Calcagnotto ; Mark Oliver Cunningham
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/05391-5 - Criação e validação de modelos preditivos de crises epilépticas baseados em aprendizado de máquina aplicado na análise da variabilidade da frequência cardíaca, BP.PD
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Epilepsia Estreptozotocina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cascata de Insulina | Diabetes Tipo 3 | Doença de Alzheimer | epilepsia | estreptozotocina | Interação Bidirecional | Neurofisiologia; Neurociências

Resumo

A doença de Alzheimer (DA), tipo mais frequente de demência, quarta principal causa de incapacidade entre pessoas a partir de 75 anos, é condição neurodegenerativa progressiva. Compromete memória, linguagem, e gera alterações comportamentais/psiquiátricas. Evidências da literatura e do Laboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental (LNNE), com experiência em epilepsia/comorbidades neuropsiquiátricas, sugerem resistência central à insulina (RCI) e alterações na via de sinalização da insulina (VSI), como link bidirecional entre DA e epilepsia. Há evidências clínicas de alterações na VSI em pacientes com DA, sem demonstrações de alterações na VSI em indivíduos com epilepsia. Nesse contexto, o LNNE demonstrou: (1) No modelo genético de epilepsia Wistar Audiogenic Rat(WAR), há comprometimento de memória espacial/hiperfosforilação da proteína tau, e alterações na VSI. (2) A estreptozotocina (STZ; mimetiza diabetes e DA), predispõe às crises convulsivas. Drogas antidiabéticas (ex: metformina), atenuam os efeitos da STZ, e os mecanismos no CNS são desconhecidos.Por isso, compreender os processos pelos quais a STZ age, e como medicamentos antidiabéticos os podem controlar, esclarecem o link entre DA, RCI e epilepsia. Propomos: (1) Avaliar modelo de DA, por icv-STZ (promotor de hiperexcitabilidade neural). (2) Analisar efeitos da administração de icv-STZ (WARs) e verificar exacerbação do fenótipo parcial de DA e de crises convulsivas audiogênicas, ao alterar regulação de proteínas da VSI. (3) Verificar se tratamento crônico com metformina em WARs atenua o fenótipo parcial de DA e crises convulsivas. (4) Avaliar metabolismo de glicose cerebral por microPET em ratos Sprague-Dawley e WARs, após icv-STZ. (5) Verificar se tecidos cerebrais (cirurgias de pacientes com epilepsia), apresentam alterações da VSI, versus tecidos post mortem de pacientes com DA. (6) Investigar a aplicação de STZ em culturas organotípicas humanas para estudar RCI, e impacto em DA e epilepsia.(7) Registrar atividade eletrofisiológica em culturas organotípicas (zonas epileptogênicas humanas), para detectar hiperexcitabilidade in vitro. (8) Realizar transcriptômica/proteômica de cérebro de WARs/Wistar, e em tecido humano de pacientes com epilepsia/controles, para reconhecer assinaturas moleculares do link DA e epilepsia. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ALVES, SUELEN SANTOS; SERVILHA-MENEZES, GABRIEL; ROSSI, LETICIA; DE OLIVEIRA, JOSE ANTONIO CORTES; GRIGORIO-DE-SANT'ANA, MARIANA; SEBOLLELA, ADRIANO; DA SILVA-JUNIOR, RUI MILTON PATRICIO; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO. Insulin signaling disruption exacerbates memory impairment and seizure susceptibility in an epilepsy model with Alzheimer's disease-like pathology. JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION, v. N/A, p. 22-pg., 2025-02-22. (19/16574-2, 19/05957-8, 17/21155-3, 14/50891-1, 19/00849-2, 24/16992-7, 21/13622-6, 21/10925-8, 19/02787-4)

ALVES, SUELEN SANTOS; ROSSI, LETICIA; DE OLIVEIRA, JOSE ANTONIO CORTES; SERVILHA-MENEZES, GABRIEL; GRIGORIO-DE-SANT'ANA, MARIANA; MAZZEI, RODRIGO FOCOSI; ALMEIDA, SEBASTIAO SOUSA; SEBOLLELA, ADRIANO; DA SILVA JUNIOR, RUI MILTON PATRICIO; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO. Metformin Improves Spatial Memory and Reduces Seizure Severity in a Rat Model of Epilepsy and Alzheimer's Disease comorbidity via PI3K/Akt Signaling Pathway. Molecular Neurobiology, v. N/A, p. 28-pg., 2025-03-24. (21/10925-8, 24/16992-7, 19/02787-4, 17/21155-3, 14/50891-1, 19/05957-8, 19/16574-2, 19/00849-2, 21/13622-6)

RAMOS, ALBERTO JAVIER; LAZAROWSKI, ALBERTO; VEGA-GARCIA, ANGELICA; BURITICA-RAMIREZ, EFRAIN; AUZMENDI, JERONIMO; BECERRA-HERNANDEZ, LINA VANESSA; NUNEZ-LUMBRERAS, MARIA DE LOS ANGELES; OROZCO-SUAREZ, SANDRA A.; ALVES, SUELEN SANTOS; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; et al. Modulation of neuroinflammation as a therapeutic strategy for the control of epilepsy. SEIZURE-EUROPEAN JOURNAL OF EPILEPSY, v. 131, p. 13-pg., 2025-09-01. (24/16992-7, 21/01098-0)

ETELEEB, ABDALLAH M.; ALVES, SUELEN SANTOS; BUSS, STEPHANIE; SHAFI, MOUHSIN; PRESS, DANIEL; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; BENITEZ, BRUNO A.. Transcriptomic analyses of human brains with Alzheimer's disease identified dysregulated epilepsy-causing genes. Epilepsy & Behavior, v. 168, p. 11-pg., 2025-04-17. (24/16992-7, 17/21155-3, 19/05957-8)

DOS SANTOS, FERNANDA MARCELIA; DE LIMA, THAIS MARTINS; LAZZAROTTO, GABRIELA; MEYER, JOAO ARTHUR; DA SILVA, GABRIEL CARVALHO; DE OLIVEIRA, JOSE ANTONIO CORTES; VENTURIN, GIANINA TERIBELE; DA COSTA, JADERSON COSTA; ZIMMER, EDUARDO R.; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; et al. Impairments in synaptic inhibition and glucose hypometabolism contribute to epileptogenesis in Wistar Audiogenic Rats with cortical malformation. Neuroscience, v. 581, p. 15-pg., 2025-08-16. (24/16992-7)