Isolamento, Síntese e Otimização de Compostos Aromáticos Naturais como Novos Protótipos Farmacêuticos para Doença de Chagas

• Processo: 24/16243-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: André Gustavo Tempone Cardoso
• Beneficiário: André Gustavo Tempone Cardoso
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Cledir Rodrigues Santos ; João Henrique Ghilardi Lago ; Marcelo Visentini Kitahara
• Assunto(s): Doenças negligenciadas Drogas em investigação Produtos naturais Terapia Tratamento Trypanosoma cruzi Doença de Chagas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doenças negligenciadas | novos fármacos | Produtos Naturais | Terapia | Tratamento | Trypanosoma cruzi | doença de Chagas

Resumo

Dentre as principais metas do Plano Nacional de Saúde (PNS 2024-2027) do Ministério da Saúde, encontra-se a eliminação da doença de Chagas (DC). A DC afeta 7 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo endêmica na América Latina, especialmente entre as populações socioeconomicamente desfavorecidas. Desde a década de 1960, apenas dois fármacos foram disponibilizados, e no Brasil, somente o benznidazol está disponível, constatando-se assim, a necessidade urgente de novos tratamentos. Apesar disso, a pesquisa em novos fármacos para a DC, não avançou significativamente, dada a complexidade, resistência e patogenicidade do Trypanosoma cruzi. Dentre os fármacos aprovados pelo FDA como antiparasitários e antimicrobianos, mais de 50% apresenta protótipos naturais em suas estruturas. Desta forma, a busca pela diversidade de estruturas químicas na natureza é um dos pontos-chave em drug discovery para seleção de compostos mais potentes e seletivos, sendo a meta deste projeto. Esta diversidade pode ser ainda mais rica em microrganismos marinhos, como também em microrganismos extremófilos, que produzem uma variedade de metabólitos diferenciados, em função das adaptações às condições físico-químicas, geológicas e nutricionais. O presente projeto visa estudar o potencial farmacológico de compostos aromáticos naturais de origem microbiana (marinhos e extremófilos) e de venenos de serpentes do gênero Bothrops contra o Trypanosoma cruzi. Paralelamente, serão estudados compostos sintetizados com base em produtos naturais, visando a otimização destes protótipos. Para isto, bactérias marinhas e microrganismos extremófilos, serão isoladas de sedimentos e invertebrados marinhos da região sudeste de São Paulo e ambientes extremos no Chile, como lagos salinos e glaciares. Os microrganismos que apresentarem potencial com metabólitos anti-T.cruzi, serão identificados por MALDI-TOF/MS ou sequenciamento genético. Os metabólitos secundários microbianos com potencial anti-T.cruzi, serão isolados por diferentes técnicas cromatográficas utilizando o fracionamento biomonitorado. Técnicas espectrométricas (LC-MS/MS) e espectroscópicas (13C e 1H RMN) serão utilizadas para desreplicação molecular (plataforma GNPS) e elucidação estrutural dos compostos. Por meio de plataformas in silico, serão realizadas análises dos compostos em relação às suas propriedades farmacocinéticas e "drug-likeness". Compostos puros isolados serão avaliados contra as formas tripomastigotas e amastigotas intracelulares do T. cruzi e a citotoxicidade avaliada em células de mamífero. As alterações bioenergéticas do T cruzi, causadas pelos compostos ativos, serão avaliadas para se identificar os possíveis mecanismos letais. Por meio de parcerias nacionais e internacionais com a University of Oxford (UK), Universidad La Frontera (Chile), UFABC e CEBIMar/USP, realizaremos um projeto multidisciplinar, visando novos candidatos terapêuticos para a doença de Chagas. (AU)