Influência da Vitamina D na proliferação celular e no perfil de expressão gênica do câncer de mama de pacientes pós-menopausadas

• Processo: 07/04799-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de janeiro de 2008 - 31 de dezembro de 2010
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira
• Beneficiário: Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Proliferação celular Expressão gênica Vitamina D
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de mama | expressão gênica | Proliferação celular | vitamina D | Cancerologia

Resumo

Dados epidemiológicos sugerem que menor nível de exposição solar relacionado à deficiência de vitamina D, esteja associado a um maior risco de desenvolver câncer de mama, cólon e próstata. Em ratos expostos a carcinógeno químico, a administração de análogo da vitamina D causa redução na incidência e maior latência no aparecimento do câncer de mama, indicando uma ação quimiopreventiva. Entretanto, estudo clínico prospectivo mostrou que a reposição de vitamina D e cálcio não reduziu a incidência de câncer colorretal e de mama em mulheres. Por outro lado, a dosagem sérica de 25(OH)D3 de 612 mulheres desenvolveram câncer colorretal ou não desenvolveram a doença revelou uma tendência à maior incidência do câncer naquelas que apresentavam menor nível sérico inicial de 25(OH)D3, favorecendo a hipótese de um efeito protetor de vitamina D no desenvolvimento do câncer. Além disso, a maior ingestão de vitamina D associou-se a menor risco de câncer de mama no grupo placebo e os tumores observados no grupo de suplementação foram menores que os do grupo controle.A ação da 1,25(OH)2D3 é mediada por seu receptor VDR. Em câncer de mama a expressão de VDR varia de 58% a 80% havendo relatos que pacientes portadoras de tumores VDR positivos apresentem melhor probabilidade de sobrevida livre de doença. Além disso, estudo clínico em pacientes com câncer de mama com metástase cutânea ou doença localmente avançada demonstrou que a administração de um análogo de vitamina D pode causar redução da lesão.Outro fator que pode influenciar a via de sinalização da vitamina D é a presença de enzimas que metabolizam o hormônio como 1 alpha hidroxilase, responsável pela ativação do hormônio, e 24hidroxilase, que promove oxidação de C24 dando origem a metabólitos menos ativos. A expressão de 24 hidroxilase é induzida pelo próprio hormônio em células leucêmicas promielocíticas humanas HL60, células de câncer de próstata, fibroblastos da pele e células de mama MCF7. Demonstrou-se que a 24 hidroxilase pode estar hiperexpressa em carcinoma de mama, apontando para a importância desta via na carcinogênese mamária e colônica.Avaliamos em estudo prévio a funcionalidade da via da vitamina D em pacientes com carcinoma de mama e observamos que a 1,25(OH)2D3, mas não a 25(OH)D3 sérica, foi menor em pacientes com câncer de mama quando comparadas a mulheres sem câncer de mama. A expressão tecidual de receptor de vitamina D e enzimas 1 alpha hidroxilase e 24 hidroxilase foi similar no tumor de pacientes com câncer em relação a tecido mamário de mulheres sem câncer. Outros autores também encontraram menor concentração sérica de 25(OH)D3 e 1,25(OH)2D3 em pacientes com câncer de mama em relação a mulheres sem a doença. Além disso, níveis séricos de 25(OH)D3 ou 1,25(OH)2D3 parecem menores em pacientes com carcinoma de mama avançado ou metastático em relação àquelas pacientes com doença em estágio inicial.Além de sua ação na homeostase do cálcio, a vitamina D exerce efeito antiproliferativo. Demonstrou-se que a 1,25(OH)2D3 pode inibir o crescimento de células de câncer de mama MCF7 e ZR-75-1. Esta ação parece mediada pela regulação da expressão de moléculas que controlam a progressão do ciclo celular como p21wafi , p27kipi, ciclina G1, ciclina G2, ciclina I e fatores de crescimento, como TGF e EGF e seus moduladores, como IGFBP-3. A vitamina D pode influenciar também os processos de invasão e metástase modulando a expressão de metaloproteínas e outras proteases. Além disso, demonstrou-se que a vitamina D altera o perfil gênico de linhagens de câncer de mama (MCF7, MDA-MB-231 e MCF12F transformada com nitrosometilurea).A concentração sérica de vitamina D declina com a idade, sendo necessária a suplementação na maioria das mulheres idosas na tentativa de se prevenir a redução da densidade mineral óssea. Entretanto, não se sabe se a suplementação oral de vitamina D é ou não suficiente para a redução da proliferação e modulação da expressão gênica em seres humanos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MILANI, CINTIA; HIRATA KATAYAMA, MARIA LUCIA; DE LYRA, EDUARDO CARNEIRO; WELSH, JOELLEN; CAMPOS, LAURA TOJEIRO; MITZI BRENTANI, M.; MACIEL, MARIA DO SOCORRO; ROELA, ROSIMEIRE APARECIDA; DEL VALLE, PAULO ROBERTO; GUEDES SAMPAIO GOES, JOAO CARLOS; et al. Transcriptional effects of 1,25 dihydroxyvitamin D-3 physiological and supra-physiological concentrations in breast cancer organotypic culture. BMC CANCER, v. 13, MAR 15 2013. (08/51750-1, 07/04799-2, 09/10088-7)