Efeitos do estrogeno na potencializacao da sinalizacao inflamatoria induzida pelo estresse cronico imprevisivel no sistema nervoso central.

• Processo: 07/59560-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2008
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2010
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Cristoforo Scavone
• Beneficiário: Cristoforo Scavone
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Fármacos neuroprotetores Neuroproteção Lipopolissacarídeos Sistema nervoso central Estresse Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estresse | Inflamacao | Lps | Neuroprotecao | Nf Kappa B | Snc

Resumo

Estudos tem demonstrado a associação entre estresse e doenças neuropsiquiátricas, neurológicas e até neurodegenerativas. Apesar do já bem estabelecido efeito antiinflamatório dos glicocorticóides, estudos realizados pelo nosso grupo demonstraram que o estresse crônico imprevisível (El) potencializa a ativação do fator de transcrição NF-kB e a expressão de genes pró-inflamatórios induzidos por LPS (lipopolissacarídeo), em córtex frontal e hipocampo de ratos, via ativação dos receptores de glicocorticóides. Além dos glicocorticóides, outros fatores de liberação e hormônios também modulam os efeitos do estresse e da resposta inflamatória. O fator liberador de corticotrofina (CRF) e os ligantes relacionados a este fator (urocortinas I, II e III) estão envolvidas nas respostas associadas ao estresse, principalmente na ativação do eixo hipotálamo - pituitária - adrenal, e seus receptores estão associados a ações pró-inflamatórias em células do intestino, e ações protetoras em células do hipocampo e em cardiomiócitos. Evidências experimentais e clínicas indicam que o estrógeno, hoje amplamente utilizado na terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa, reverte danos cognitivos causados por estresse e previne doenças neurodegenerativas. Além disso, pesquisas sugerem que o estrógeno tem ação antiinflamatória, podendo modular alguns parâmetros da resposta inflamatória, como por exemplo, a ativação dos fatores de transcrição NF-kB e AP-1. Este projeto tem como objetivos: estudar a ação do estrógeno nos efeitos induzidos por EI associado a administração de LPS, em algumas regiões do SNC de ratas. A ação do estrógeno será estudada em três situações distintas: fêmea intacta; ausência do estrógeno pela castração; e na TRH com 17-B-estradiol em fêmeas castradas. Avaliaremos a ativação dos fatores de transcrição NF-kB, CREB e AP-1; a expressão de genes pró-inflamatórios (NOS, TNF-alfa e IL-1 Beta) e pró-apoptótico (Bax); a ocorrência de morte celular e a ação neuroprotetora do estrógeno nos efeitos acima e na expressão do gene anti-apoptótico (Bcl-2) e do fator neurotrófico BDNF; 2) analisar o padrão de expressão e alterações no número e afinidade dos receptores para CRF no encéfalo de ratos e verificar se o estresse e/ou a ausência ou reposição de estrógeno modificam esse padrão. (AU)