Estudo funcional das proteínas colibistina e gefirina, essenciais para formação e funcionamento de sinapses inibitórias

• Processo: 11/10348-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Andréa Laurato Sertié
• Beneficiário: Andréa Laurato Sertié
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Karina Griesi Oliveira ; Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Assunto(s): Doenças genéticas Transtorno do espectro autista Sinapses Fatores de iniciação em eucariotos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: controle da tradução | estudo funcional de proteínas | sinapses inibitórias | Transtornos do Espectro Autista | Identificação e estudo funcional de genes associados a doenças humanas

Resumo

Colibistina e gefirina são proteínas essências na formação e plasticidade das sinapses inibitórias do sistema nervoso central por serem responsáveis pelo agrupamento de receptores de neurotransmissores inibitórios na membrana pós-sináptica. Recentemente, nós identificamos interação de colibistina e gefirina com um complexo proteico que controla o início da tradução em eucariotos (complexo eIF3), o que sugere que essas proteínas podem estar envolvidas também na regulação da tradução em neurônios. Contudo, essa nova função das proteínas colibistina e gefirina precisa ser confirmada em estudos adicionais. O presente projeto de pesquisa tem como um de seus objetivos verificar se as proteínas colibistina e gefirina estão de fato envolvidas no controle do início da tradução. Ainda, mais recentemente nós tivemos acesso a um menino brasileiro portador de deleção de todo o gene que codifica a colibistina (gene ARHGEF9, Xq11.2); este paciente apresenta retardo mental grave, epilepsia e comportamento autista. Com a finalidade de explorar os mecanismos patofisiológicos que levam ao desenvolvimento das alterações neurológicas e comportamentais nesse paciente,mecanismos estes que podem estar associados com maior suscetibilidade ao autismo, este projeto objetiva também verificar se neurônios diferenciados a partir de células pluripotentes induzidas desse paciente apresentam alterações morfológicas, funcionais e moleculares (incluindo síntese proteica anormal). Por fim, uma vez que esse paciente apresenta autismo, e que colibistina parece estar envolvida em vias de sinalização já previamente relacionadas com essa doença, este projeto objetiva também verificar a contribuição de mutações no gene ARHGEF9 na etiologia do autismo. Esperamos ao atingir esses três objetivos principais entender melhor as funções das proteínas colibistina e gefirina, assim como mecanismos associados com o autismo, o que abre perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos mais eficientes para os pacientes. (AU)