Topiramate treatment improves hypothalamic insulin and leptin signaling and action and reduces obesity in mice

• Processo: 12/14345-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Patrícia de Oliveira Prada
• Beneficiário: Patrícia de Oliveira Prada
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Endocrinologia Insulina Hipotálamo MAPK
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Food intake | Hypothalamus | insulin | Leptin | Mapk | Topiramate | Endocrinologia

Resumo

O tratamento com Topiramate (TPM) reduz a adiposidade em humanos e roedores. Esta redução é relacionada à diminuição da ingestão alimentar e ao aumento do gasto energético. Entretanto, os mecanismos moleculares pelos quais o TPM induz perda de peso ainda permanecem contraditórios e precisam ser esclarecidos. Não foi estabelecido se o tratamento com TPM altera a sinalização e ação hipotalâmica à insulina ou leptina. Portanto, investigamos se o tratamento com TPM por curto tempo altera o balanço energético por afetar a sinalização de insulina e leptina de animais com dieta hiperlipídica. Como esperado, o tratamento por curto tempo com TPM diminuiu a adiposidade de animais obesos principalmente por reduzir a ingestão alimentar. TPM induziu anorexia por aumentar a sinalização de leptina, via OBR/JAK2/STAT3, e por aumentar a sinalização de insulina, via IRS/Akt/FoxO1. Em paralelo, reduziu a expressão proteica de fosfatases em hipotálamo de animais obesos. Estes efeitos foram independentes do peso corpóreo. TPM também aumentou a expressão de neuropeptídeos anorexigênicos como POMC, TRH and CRH em animais obesos. Em adição, TPM aumentou a ativação da via hipotalâmica MAPK/ERK estimulada por leptina, e este efeito foi associado ao aumento da expressão proteica de PGC1alfa e UCP-1 no tecido adiposo marrom. TPM aumentou a fosforilação da AMPK e ACC em tecidos periféricos, sugerindo uma possível melhora do metabolismo energético nestes tecidos. Em conjunto, estes resultados demonstram novos mecanismos moleculares pelos quais o tratamento com TPM reduz a adiposidade. (AU)