Mecanismos de morte celular na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina

• Processo: 12/17280-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2015
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Ana Lucia do Anjos Ferreira
• Beneficiário: Ana Lucia do Anjos Ferreira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Daisy Maria Favero Salvadori ; Glenda Nicioli da Silva
• Assunto(s): Bioquímica da nutrição Cardiotoxinas Doxorrubicina Estresse oxidativo Apoptose Expressão gênica Dano ao DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alda- 1 | danos no DNA | Estresse oxidativo | expressão gênica | poros de transição mitocondrial | Bioquímica da Nutrição

Resumo

A cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina (DXR), antraciclina isolada da actinobacteria Streptomyces peucetius, corresponde a um dos eventos patofisiológicos que limitam o potente efeito antineoplásico desse composto. A morte celular resultante das condições de toxicidade normalmente é fruto de um conjunto de mecanismos metabólicos desregulados, como por exemplo, o estresse oxidativo. Além desse, alterações no fluxo de cálcio intracelular e na permeabilidade dos poros de transição mitocondrial parecem ser outros importantes fatores que levam à morte celular. Sabe-se, que um dos produtos da ação dos radicais reativos sobre as membranas, os aldeídos, alteram o estado redox mitocondrial e formam aductos com proteínas, inibindo suas atividades. No entanto, há uma classe específica de enzimas que remove essas substâncias tóxicas da célula, os aldeídos desidrogenases (ALDH2), podendo reduzir seus efeitos deletérios. Assim, o presente estudo propõe investigar em ratos Wistar, os mecanismos da cardiotoxicidade induzida pela DXR e o possível potencial cardioprotetor do gene ALDH2. Para isso, será avaliado: a expressão de genes relacionados a vias de ² oxidação de ácidos graxos poliinsaturados (PCR-array) e dos genes PPI e C1QBP relacionados a vias de toxicidade celular ligadas a canais de cálcio; os níveis de cálcio mitocondrial e citoplasmático; as vias de morte celular induzidas pela DXR (apoptose e necrose) e a expressão dos genes BAX e BCL2; a atividade do gene ALDH2 e da respectiva enzima; os microRNAs relacionados à regulação do gene ALDH2 e dos associados às vias de morte, in silico e por qRT-PCR. Espera-se que o conjunto de resultados possa contribuir para a elucidação do potencial cardiotóxico da DXR e, consequentemente, para que possam ser estabelecidas estratégias eficazes para a redução dos efeitos secundários da DXR sobre o coração. (AU)