Bioprospecção e desenho racional para a descoberta de novas gerações de inibidores do proteassomo

• Processo: 14/10753-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2014
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Daniela Barretto Barbosa Trivella
• Beneficiário: Daniela Barretto Barbosa Trivella
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Ana Carolina Migliorini Figueira ; Artur Torres Cordeiro ; Marjorie Christine Paule Bruder ; Roberto Gomes de Souza Berlinck ; Ronaldo Aloise Pilli
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/19057-8 - Preparação de proteínas (complexos proteassomo) e soluções para os laboratórios de química e bioquímica, BP.TT; 14/26176-0 - Síntese de inibidores e preparação e análise de inibição do proteassomo, BP.TT
• Assunto(s): Síntese orgânica Desenvolvimento de fármacos Antineoplásicos Bioprospecção Produtos naturais Inibidores de proteassoma Cristalografia química
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biologia química | Cristalografia de Proteínas | descoberta de fármacos | Produtos Naturais | proteassomo | Síntese Orgânica | Química Medicinal

Resumo

O complexo proteassomo é um alvo validado contra câncer e dois fármacos, carfilzomib e bortezomib, encontram-se atualmente no mercado. No entanto, alguns problemas como resistência, toxicidade e distribuição ainda são encontrados. Assim, faz-se necessário a descoberta e desenvolvimento de novas gerações de inibidores do proteassomo. Neste projeto, visamos descobrir novos esqueletos químicos e mecanismos de inibição do proteassomo, focando na obtenção de substâncias químicas que contornem os problemas de resistência e toxicidade, encontrados nos inibidores atualmente disponíveis. Para isto realizaremos estudos experimentais utilizando formas nativas e resistentes do proteassomo para análise de substâncias sintéticas planejadas e bibliotecas de produtos naturais. Neste projeto, propomos a síntese de quatro moléculas planejadas, as quais foram inspiradas em estruturas do proteassomo em complexo com produtos naturais já reportados. Estas moléculas foram planejadas para o teste de novas hipóteses moleculares para superar os problemas de resistência e toxicidade. A interação das novas substâncias químicas sintetizadas com o proteassomo nativo e proteassomo resistente será caracterizada em detalhes, por estudos bioquímicos (potência e mecanismo de inibição) e estruturais (cristalografia de proteínas). Em paralelo, triaremos, em HTS, bibliotecas de produtos naturais, objetivando a identificação futura de novos potenciais esqueletos químicos e grupos reativos (warheads) que poderão inspirar e embasar uma segunda rodada de planejamento de inibidores do proteassomo e proteassomo resistente. Em conjunto, estes estudos objetivam caminhar na identificação de novos mecanismos de inibição do proteassomo e possibilidades moleculares inéditas para novas gerações de inibidores deste interessante alvo terapêutico contra câncer. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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