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Avaliação do efeito da haploinsuficiência do gene da neurexina 1 (NRXN1) e do tratamento com risperidona em células neuronais

Resumo

Os transtornos do espectro autista (ASD) referem-se a uma variedade de doenças do desenvolvimento que incluem comportamentos particulares como interações sociais anormais, comportamentos repetitivos e comunicação comprometida. Estima-se que a herdabilidade dos ASD seja de 70-90% e vários locos gênicos, como o NRNX1, tem sido fortemente associados à doença por estudos independentes. Surpreendetemente, nenhuma variante genética descrita explica mais que 1% dos casos dos ASD, mostrando a heterogeneidade e complexidade da doença. O estudo de regiões de síndromes de microdeleção implicadas nos ASD, examinando-se os mecanismos da desregulação em neurônios derivados de células-tronco humanas, tem sido utilizado com sucesso pelo nosso grupo. Por meio da análise dessas regiões de síndromes de microdeleção, uma correlação genótipo e fenótipo pode começar a ser traçada, isto é, qual a função que um determinado gene possui? Como a falta de uma cópia de um gene pode influenciar no fenótipo? Assim, a avaliação do efeito da haploinsuficiência dessas regiões torna-se essencial para melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento dos ASD. A neuroxina 1 (NRNX1) é uma proteína pré-sináptica e foi associada aos ASD, porém pouco se sabe a respeito dos genes downstream durante o neurodesenvolvimento de humanos. A hipótese é que a redução da expressão de NRNX1 leva à alterações no epigenoma (mi-RNA-seq) e transcriptoma (RNA-seq) em neurônios humanos. Além disso, será realizada a identificação dos alvos genômicos afetados pelo tratamento com risperidona nas mesmas linhagens knock-down com uma droga comumente usada para os sintomas comportamentais dos ASD, a risperidona. Assim, acredita-se que estes métodos inovadores irão permitir a melhor compreensão das redes moleculares dos ASD, bem como elucidar alvos e moléculas suscetíveis ao tratamento com risperidona. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FARIA, TATHYANE C.; MALDONADO, HECTOR L.; SANTOS, LEONARDO C.; DELABIO, ROGER; PAYAO, SPENCER L. M.; TURECKI, GUSTAVO; MECHAWAR, NAGUIB; SANTANA, DALILEIA A.; GIGEK, CAROLINA O.; LEMOS, BERNARDO; SMITH, MARILIA A. C.; CHEN, ELIZABETH S. Characterization of Cerebellum-Specific Ribosomal DNA Epigenetic Modifications in Alzheimer's Disease: Should the Cerebellum Serve as a Control Tissue After All?. Molecular Neurobiology, v. 57, n. 6 MAR 2020. Citações Web of Science: 0.

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