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Utilização de anticorpos que neutralizam a infecção após a adesão à célula para o desenvolvimento de estratégias imunoterápicas inovadoras exemplificadas pela destruição seletiva de células humanas infectadas pelo Vírus Zika

Processo: 17/23281-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2018 - 31 de março de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
Pesquisador responsável:Paolo Marinho de Andrade Zanotto
Beneficiário:Paolo Marinho de Andrade Zanotto
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Denise Regina Bairros de Pilger ; Stefan Barth ; Vitor Renaux Hering
Assunto(s):Virologia  Vírus Zika 

Resumo

O vírus Zika (ZIKV) é um flavivírus responsável pela atual epidemia no Brasil e nas Américas, sendo transmitido a humanos através do mosquito Aedes aegypti, caracterizado por sua capacidade de rápida adaptação a novos ambientes, o que lhe permite se procriar em áreas urbanas, prosperando em regiões empobrecidas e densamente povoadas, sem encanamento de água e restrição na coleta de lixo. O ZIKV foi causalmente associado com a microcefalia fetal, restrições de crescimento intrauterinas, e outras malformações congênitas tanto em humanos quanto em camundongos. Ainda não estão disponíveis fármacos antiretrovirais efetivos, o que impõe uma demanda médica urgente, principalmente nos casos de emergência. O genoma do ZIKV consiste de uma molécula de RNA em fita única em sentido positivo com 10794 kb de comprimento com 2 regiões flanqueadoras não codificantes (5' e 3' NCR) e uma única e longa fase de leitura aberta codificando a poliproteína: 52-C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5-32, que é clivada em capsídeo (C), precursor de membrana (prM), envelope (E) e sete proteínas não estruturais (NS). A proteína E (H53 kDa) é a maior proteína da superfície do vírion, estando envolvida em vários aspectos do ciclo viral, em particular mediando a ligação e fusão à membrana. Pretendemos identificar anticorpos capazes de neutralizar a infecção após a adesão às células permissivas. As células secretoras de anticorpos correspondentes aos anticorpos de interesse terão os genes variáveis sequenciados. Tecnologias de anticorpos recombinantes serão utilizadas em colaboração com o grupo do Prof. Barth (UCT, África do Sul) para selecionar e desenvolver fragmentos dos anticorpos específicos contra os epítopos relevantes. O Prof. Barth possui um destacado histórico na geração de conhecimento em imunodiagnósticos e imunoterapias recombinantes, principalmente relacionado a doenças proliferativas. Este projeto colaborativo permitirá, tirando-se proveito desta expertise, traduzi-la em termos da identificação e eliminação específica de células infectadas. Os anticorpos recombinantes mais promissores serão adicionalmente modificados através de engenharia de proteínas para prover imunodiagnósticos e terapias de nova geração específicos para o ZIKV. A flexibilidade da tecnologia de anticorpos recombinantes e a conservação estrutural e mecanística de epítopos permitirão, futuramente, estender esta metodologia para outros flavivírus (e.g. SLEV, WNV, EOCV, etc.) e arbovírus (e.g. alfavírus e bunyavírus) em geral. (AU)

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