Síntese e relação estrutura-toxicidade de derivados aminoglicosídeos como protótipos na busca de fármaco seletivo para o tratamento da Doença de Ménière.

• Processo: 07/06156-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2008
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2010
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Ivone Carvalho
• Beneficiário: Flávio Roberto Pinsetta
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Aminoglicosídeos Química médica Doença de Meniere
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aminoglicosídeos | atividade coclear | Atividade vestibular | doença de Méniere | pseudo-dissacarídeos | Quimica Medicinal

Resumo

Os antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies de microorganismos (bactérias, fungos, actinomicetos) e estão entre as medicações mais freqüentemente prescritas. Em muitos casos a utilidade clínica dos antibióticos naturais tem sido aumentada através de manipulações químicas medicinais das estruturas originais, alargando o espectro de ação, aumentando a potência, diminuindo a toxicidade, facilitando a administração, etc.Os aminoglicosídeos são importante grupo de antibióticos para o tratamento de muitas infecções bacterianas graves. A maioria é produzida por microorganismos (gêneros Streptomyces e Actinomyces), mas os trabalhos de síntese resultaram na descoberta de notáveis aminoglicosídeos semi-sintéticos.Apesar de seu mecanismo de ação seletivo, os aminoglicosídeos são extremamente tóxicos. A nefrotoxicidade e ototoxicidade são mais freqüentemente observadas. O mecanismo exato da toxicidade destes antibióticos é desconhecido, embora se saiba que eles se acumulam nas células corticais renais sendo capazes de provocar danos aos túbulos proximais. A nefrotoxicidade é dose dependente e geralmente reversível quando o tratamento é interrompido. O maior problema está na ototoxicidade que pode levar a um dano vestibular e/ou coclear irreversível.Sabe-se que a Doença de Ménière pode ser tratada através da destruição seletiva das células vestibulares, preservando-se as células cocleares. O estudo de relação estrutura-toxicidade dos resíduos de fragmentação de antibióticos aminoglicosídeos pode originar produtos simplificados, com atividade vestibular seletiva, dissociada da atividade coclear, mais seguros para o tratamento da Doença de Ménière. Nós temos realizado a fragmentação química do antibiótico estreptomicina e neomicina, no sentido de gerar derivados simplificados destes antibióticos e avaliar sua correspondente atividade coclear e vestibular.Temos grande interesse em utilizar 2-desoxi-estreptamina e estreptidina como protótipos para a síntese de derivados pseudodissacarídeos. Estas unidades são as principais responsáveis pela ligação dos antibióticos neomicina e estreptomicina ao seu sítio de ação. Além disso, verificamos também, em nossos experimentos, que estas unidades, 2-desoxi-estreptamina e estreptidina, não são tóxicas ao tecido coclear, enquanto que os antibióticos intactos apresentam toxicidade. Neamina se mostrou mais tóxica ao vestíbulo que a própria neomicina, mas aprensentou também grande toxicidade coclear. A substituição da unidade diamino-glicosídica de neamina por outras unidades glicosídicas representa uma tentativa de eliminar a atividade cocleotóxica e manter a atividade vestibulotóxica original (100%) e as características químicas do precursor. A mesma idéia pode ser também aplicada ao resíduo de estreptidina. Frente a estas considerações propomos, no presente projeto, utilizar as unidades de 2-desoxi-estreptamina e de estreptidina na preparação de derivados pseudodissacarídeos, análogos à estrutura de neamina, contendo diferentes unidades monossacarídicas (glicose, galactose, glicosamina).A unidade de estreptidina será obtida através da fragmentação química do antibiótico estreptomicina. A unidade de 2-desoxi-estreptamina poderá ser obtida a partir da fragmentação química de neamina. Neamina poderá ser obtida também, por fragmentação do antibiótico neomicina. Eventualmente, neamina e 2-desoxi-estreptamina poderão ser obtidas por síntese total por métodos já descritos na literatura.Todos os produtos, intermediários de reação e materiais de partida serão analisados por métodos espectrométricos (RMN 1H, 13C, IV) e cromatográficos (CCD e CLAE) para identificação e avaliação do seu grau de pureza.Os produtos obtidos serão analisados em termos de atividade coclear e vestibular. Apesar do enfoque do trabalho não estar diretamente relacionado com a atividade antibacteriana, também serão efetuados ensaios de atividade antimicrobiana.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

PINSETTA, Flávio Roberto. Síntese e relação estrutura-toxicidade de derivados aminoglicosídeos como potenciais protótipos na busca de um fármaco seguro para o tratamento da Doença de Ménière. 2010. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.