Silenciamento específico das variantes de splicing alternativo da óxido nítrico sintase induzível pela tecnologia de siRNA em linhagens tumorais

• Processo: 09/06864-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2009
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2011
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Hugo Pequeno Monteiro
• Beneficiário: Pedro Paulo Moraes Mathias
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Interferência de RNA Óxido nítrico sintase tipo II Neoplasias Processamento alternativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | óxido nítrico sintase induzível | RNAi | Splicing alternativo | Splicing Alternativo e RNAi

Resumo

A Óxido Nítrico Sintase induzível (iNOS ou NOS2) é a principal isoforma das NOSs expressa em tumores. Evidências experimentais têm se acumulado em favor de um papel importante dessa isoforma no desenvolvimento de tumores e ocorrência de metástases. Caracterizada inicialmente em macrófagos, esta isoforma é capaz de produzir óxido nítrico (NO) em altas concentrações que, em conjunto com outras espécies reativas do nitrogênio, é capaz de desencadear mecanismos de morte celular programada (apoptose) e potencialmente levar a inibição da tumorigênese e da progressão tumoral. Em contrapartida, concentrações menores do radical têm sido associadas com indução de proliferação celular. Assim, tem sido proposto que em células tumorais uma regulação negativa da produção de NO por parte da iNOS através de mecanismos pós-transcricionais, como o splicing alternativo do mRNA dessa enzima, deva estar operante. Possíveis formas alternativas da enzima geradas a partir da tradução de mensageiros alternativos poderiam ajudar a manter o microambiente da célula tumoral com concentrações médio-altas de NO e estimular a tumorigênese e a resistência a concentrações citotóxicas desse radical livre. Assim, silenciar as variantes de splicing alternativo poderá nos ajudar a entender sua verdadeira função na regulação da produção de NO e, conseqüentemente, no desenvolvimento e progressão tumoral. O desenvolvimento de siRNAs específicos para as variantes de splicing poderá representar uma nova estratégia terapêutica contra o câncer, visando à eliminação dessas variantes e estimulando o tumor a produzir NO em concentrações citotóxicas para ele.