Estudo dinâmico e conformacional da proteína calgranulina C (S100A12) mediante interação com íons bivalentes e receptor RAGE

• Processo: 10/01538-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2010
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Antonio Caliri
• Beneficiário: Renata Almeida Garcia Reis
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 08/11706-3 - Investigações dos mecanismos moleculares envolvidos nos processos de infecção de células humanas pelos vírus da dengue, AP.TEM
• Assunto(s): Simulação de dinâmica molecular Física biológica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: afinidade | calgranulina C | conformação estrutural | Dinâmica Molecular | Física Biológica

Resumo

A calgranulina C (S100A12) pertence à família das proteínas S100, que consiste no maior subgrupo de proteínas "EF-hand" que se ligam ao cálcio, estando envolvidas na regulação e na transferência do sinal no ambiente intracelular. O termo "EF-hand" designa um "motif" do tipo hélice-"loop"-hélice, que apresenta alta afinidade pelo íon cálcio. A calgranulina C consiste em 91 resíduos de aminoácidos e massa molecular estimada de 10.614Da. A análise sequencial prediz dois "motifs" "EF-hands", sendo o primeiro composto por um "loop" estendido, distinto daqueles encontrados em outras proteínas S100. Além de exercerem a função de sinalizadores intracelulares, as proteínas S100 também podem ocorrer no espaço extracelular, onde atuam como citocinas. Foi identificado um receptor de superfície celular para a S100A12, o RAGE (Receptor para produtos de glicosilação), sendo o mesmo indicado como um receptor putativo para outras proteínas S100. O RAGE é composto por uma parte extracelular, uma porção transmembrana e um curto domínio citosólico. A parte extracelular do RAGE contém um domínio variável - V e dois domínios constantes - C e C'.A S100A12, juntamente com a S100A8 e S100A9, são predominantemente expressas em fagócitos e estão fortemente associadas com funções pro inflamatórias, sendo secretadas especialmente no sítio de inflamação. A concentração sérica destas proteínas S100 está correlacionada com a atividade da doença inflamatória, sendo que níveis substancialmente aumentados foram identificados em diversos distúrbios inflamatórios, como artrite reumatóide, bronquite crônica, fibrose cística e psoríase.Devido à ampla ocorrência das proteínas S100 em tecidos diversos, bem como à alteração da expressão das proteínas desta família em condições patológicas variadas e relevantes, torna-se muito importante o estudo molecular dos mecanismos de ativação destas proteínas mediante interação com íons bivalentes, a fim de aumentar a compreensão sobre os eventos celulares nos quais estão envolvidas. Embora uma quantidade significativa de dados já se tenha acumulado a respeito da proteína S100A12, no que se refere a sua estrutura, interação com íons bivalentes e com o receptor RAGE, pouco se conhece sobre o comportamento dinâmico dos diferentes domínios da mesma, e sobre os mecanismos e parâmetros moleculares que controlam suas atividades e suas especificidades. Com a finalidade de obter detalhes do mecanismo envolvido nos passos de sinalização celular dos quais participam a S100A12, o presente trabalho propõem-se a qualificar e quantificar, por meio de análises via dinâmica molecular (DM), a atividade conformacional de domínios da proteína S100A12, induzida por variações de parâmetros termodinâmicos intensivos, como a presença de íons bivalentes (cálcio, zinco e cobre), com ênfase no comportamento estrutural das ±-hélices. Além disso, propõem-se também, a estudar os detalhes moleculares envolvidos na dimerização da S100A12 e em sua interação com receptor RAGE, a fim de obter maiores informações a respeito da atuação da S100A12 no ambiente extracelular, mediando eventos pro inflamatórios.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GARCIA REIS, RENATA ALMEIDA; BORTOT, LEANDRO OLIVEIRA; CALIRI, ANTONIO. In silico assessment of S100A12 monomer and dimer structural dynamics: implications for the understanding of its metal-induced conformational changes. JOURNAL OF BIOLOGICAL INORGANIC CHEMISTRY, v. 19, n. 7, p. 1113-1120, OCT 2014. (10/01538-6)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

REIS, Renata Almeida Garcia. Estudo dinâmico conformacional da proteína calgranulina C (S100A12) mediante interação com íons e receptor RAGE. 2012. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.