Papel do peptídeo-1 semelhante ao glucagon como mediador da Interação entre o NHE3 e a dipeptidil peptidase IV em túbulo proximal renal

• Processo: 11/14352-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Adriana Castello Costa Girardi
• Beneficiário: Vanessa Valentini
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/52945-8 - Importância do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) na manutenção do volume extracelular: abordagem funcional, farmacológica e molecular, AP.JP
• Assunto(s): Peptídeos natriuréticos Túbulos renais proximais Dipeptidil peptidase IV Interação proteína-proteína In vivo Modelo experimental Técnicas in vitro
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dipeptidil peptidase IV | Glp-1 | H Nhe3 | incretinomiméticos | Interação proteína-proteína | trocador Na | Túbulo proximal | Peptídeos natriuréticos

Resumo

O túbulo proximal renal exerce papel central na regulação do volume extracelular, uma vez que é responsável por cerca de dois terços da reabsorção do sódio filtrado nos glomérulos. A maior parte da reabsorção de sódio neste segmento do nefro faz-se através da troca de Na+ por H+ em membrana apical, mediada pela isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3). A atividade do NHE3 é modificada por meio de uma série de mecanismos moleculares, dentre os quais a formação de complexos com outras proteínas. Demonstrou-se previamente que a serino protease dipeptidil peptidase IV (DPPIV) encontra-se fisicamente associada com o NHE3 em membrana apical de túbulo proximal renal. Estudos realizados in vitro e in vivo mostraram haver uma relação entre a inibição da atividade catalítica da DPPIV e a atividade do NHE3, podendo-se constatar, portanto, a existência de uma interação física e funcional entre estas duas proteínas. Um grande número de hormônios peptídeos é clivado pela DPPIV in vitro, entretanto, comparativamente, muito menos peptídeos foram identificados como sendo substratos fisiológicos para a DPPIV in vivo. Entre eles, o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). GLP-1 e seus análogos exercem efeitos natriuréticos em humanos e em modelos experimentais, e acredita-se que esse mecanismo esteja relacionado, ao menos em parte, com a diminuição da função tubular proximal. Corroborando às ações natriuréticas do GLP-1 em túbulo proximal, nosso grupo demonstrou que tanto o GLP-1 como o agonista do receptor de GLP-1 (GLP-1R), exendin-4, inibe a atividade do NHE3 neste segmento do nefro. Fundamentando-se nestes dados, apontamos o peptídeo GLP-1 como um candidato potencial para mediar a interação funcional entre o trocador NHE3 e a DPPIV. Diante do exposto, pretende-se, neste projeto, avaliar o possível papel do GLP-1 como mediador da interação entre o NHE3 e a DPPIV em túbulo proximal renal. Também será testada a hipótese de que o receptor GLP-1R interage fisicamente com o NHE3 e a DPPIV formando um complexo protéico em membrana apical de túbulos proximais.(AU)