O estado oxidado de nadp de mitocôndrias de camundongos hipercolesterolêmicos é consequência do aumento de síntese de colesterol ou da deficência da nadp-transidrogenase?

• Processo: 11/15103-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2012
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Aníbal Eugênio Vercesi
• Beneficiário: Ana Carolina Marques
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Mitocôndrias Estresse oxidativo Aterosclerose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: animais hipercolestêrolemicos | aterosclerose | Estresse oxidativo | mitocôndria | NADP- transidrogenase | Transição de permeabilidade mitocondrial (TPM) | Estresse oxidativo mitocondrial

Resumo

A aterosclerose é uma das doenças mais comuns e a principal causa de morte nas sociedades desenvolvidas ocidentais. A patogênese desta doença pode ser explicada com base na "hipótese da modificação oxidativa" que propõe que a oxidação da LDL representa um evento chave inicial. No entanto, não se conhece exatamente como e onde ocorre a oxidação da LDL. Recentemente mostramos, em um modelo experimental com alta suscetibilidade para desenvolver aterosclerose (knockout do gene do receptor de LDL, LDLr-/-), que mitocôndrias destes animais são sítios geradores de estresse oxidativo celular devido a uma baixa capacidade antioxidante dos sistemas enzimáticos dependentes de NADPH comparado a animais controles C57BL6/Uni (CEMIB/Unicamp). Propusemos que a diminuição do conteúdo de nucleotídeos reduzidos nas mitocôndrias dos animais LDLr-/- era consequência do aumento de seu consumo pela elevada taxa de lipogênese nos hepátócitos destes animais. A biossíntese de 1 mol de colesterol oxida cerca de 24 moles de NADPH. Como os camundongos LDLr-/- (C57BL6/J, Jackson Laboratory) são também deficientes da enzima NADP-transidrogenase (NNT), existe a possibilidade de que a deficiência de NADPH nestes animais não seja devido ao aumento de síntese de colesterol e sim à deficiência da NNT. Neste projeto investigaremos os mecanismos envolvidos nas alterações redox das três linhagens C57BL, a saber, C57BL6/Uni (NNT intacta), C57BL6/J (deleção de NNT) e LDLr-/- (deleção de receptor de LDL e de NNT). Os resultados poderão esclarecer os reais mecanismos envolvidos no estresse oxidativo dos animais hipercolesterolêmicos LDLr-/- .

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SALERNO, ALESSANDRO G.; RENTZ, THIAGO; DORIGHELLO, GABRIEL G.; MARQUES, ANA CAROLINA; LORZA-GIL, ESTELA; WANSCHEL, AMARYLIS C. B. A.; DE MORAES, AUDREY; VERCESI, ANIBAL E.; OLIVEIRA, HELENA C. F.. Lack of mitochondrial NADP(H)-transhydrogenase expression in macrophages exacerbates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. Biochemical Journal, v. 476, p. 21-pg., 2019-12-01. (11/15103-4, 11/15101-1, 13/05497-0, 11/50400-0, 17/02903-9, 13/07607-8, 17/17728-8)

SALERNO, ALESSANDRO G.; RENTZ, THIAGO; DORIGHELLO, GABRIEL G.; MARQUES, ANA CAROLINA; LORZA-GIL, ESTELA; WANSCHEL, AMARYLIS C. B. A.; DE MORAES, AUDREY; VERCESI, ANIBAL E.; OLIVEIRA, HELENA C. F.. Lack of mitochondrial NADP(H)-transhydrogenase expression in macrophages exacerbates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. Biochemical Journal, v. 476, n. 24, p. 3769-3789, DEC 2019. (11/15101-1, 11/15103-4, 11/50400-0, 13/05497-0, 17/17728-8, 13/07607-8, 17/02903-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MARQUES, Ana Carolina. O aumento de transição de permeabilidade em mitocôndrias de camundongos hipercolesterolêmicos é consequência do aumento de síntese de colesterol ou da deficiência da NADP-transidrogenase?. 2014. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas Campinas, SP.