Influência da sepse e da idade na atividade de OATP1A2 empregando como modelo a farmacocinética-farmacodinâmica do rocurônio em pacientes cirúrgicos

• Processo: 11/23767-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: Vera Lúcia Lanchote
• Beneficiário: Natália Valadares de Moraes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Farmacocinética Idosos Rocurônio Sepse
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: farmacocinética | idoso | Oatp1A2 | Pk-Pd | Rocurônio | sepse | Farmacocinética

Resumo

O rocurônio (ROC), bloqueador neuromuscular empregado em procedimentos cirúrgicos, é eliminado principalmente por excreção biliar. Sua distribuição para o fígado, dependente do sequestro hepatocelular mediado pelo OATP1A2, é fator derminante para a duração do bloqueio neuromuscular. O objetivo do estudo é avaliar a influência da sepse e da idade na atividade in vivo da OATP1A2 empregando como fármaco modelo o ROC e avaliando sua farmacocinética e farmacodinâmica em pacientes cirúrgicos ASA I-III. Serão investigados pacientes adultos sem sepse (Controle, n=12), pacientes adultos com sepse (Grupo Sepse, n=12) e pacientes idosos sem sepse (Grupo Idoso, n=12), todos durante procedimento cirúrgico de pequeno ou médio porte. Os pacientes receberão dose de ROC i.v. individualizada e amostras seriadas de sangue serão coletadas até 360 min após a administração, para a análise farmacocinética do ROC e para a avaliação de citocinas plasmáticas. Os pacientes serão investigados quanto à transmissão neuromuscular empregando a atividade eletromiográfica do músculo adutor do polegar. A análise do ROC em plasma será desenvolvida e validada empregando LC-MS/MS. As citocinas IL-1±, IL-1², IL-6, TNF-± serão analisadas no plasma por ELISA. A análise farmacocinética e a análise PK-PD relacionando as concentrações plasmáticas de ROC com a atividade eletromiográfica ou com a concentração plasmática de citocinas serão avaliadas através do software NONMEN. Os polimorfismos do gene SLCO1A2 serão avaliados em todos os pacientes investigados. A influência da sepse experimental na expressão do RNAm do OATP1A2 será investigada em ratos. Serão avaliados os parâmetros farmacocinéticos Km e Vmax do transporte do ROC em hepatócitos humanos e de ratos em culturas tipo sandwich. Os parâmetros Vmax e Km obtidos in vitro serão empregados como input em modelo farmacocinético baseado em fisiologia (PBPK). As simulações de PBPK serão comparadas aos perfis de concentração plasmática versus tempo observados in vivo após a administração i.v. de ROC.