Análise de genes envolvidos no controle da proliferação celular e apoptose na gênese molecular dos adenomas hipofisários

• Processo: 12/00319-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Margaret de Castro
• Beneficiário: Renata Costa Camargo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/58365-3 - Fisiopatologia e etiopatogenia molecular de doenças relacionadas aos eixos corticotrófico, somatotrófico e neurohipofisário, AP.TEM
• Assunto(s): Endocrinologia Transformação celular neoplásica Apoptose Expressão gênica Ciclo celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | ciclo celular | expressão gênica | proteínas ribossomais | tumorigenese | Endocrinologia

Resumo

A patogênese molecular dos tumores hipofisários permanece não caracterizada. Poucas mutações em proto-oncogenes e genes supressores tumorais conhecidos foram identificadas. A perda do controle do ponto de checagem do ciclo celular resulta em instabilidade genômica, acúmulo de lesões no DNA e proliferação celular não controlada, fenômenos associados à progressão tumoral. Participam do processo de regulação do ciclo celular proteínas denominadas ciclinas e as cinases que, quando ativadas por ciclinas, fosforilam as moléculas necessárias para a divisão celular, como a pRb. Outra proteína com importante papel na resposta celular ao dano do DNA é a p53, cuja fosforilação aumenta a transcrição de vários genes, no sentido de bloquear a ativação de CDKs e, conseqüentemente, a progressão do ciclo da fase G1 para S, além de induzir apoptose. Recentemente, começou a ser questionado o papel das proteínas ribossomais na tumorigênese e na regulação do ciclo celular, visto que possuem capacidade de regular tradução e transcrição gênica. RPL11, RPL5, RPL23, RPL7 e RPS3 são capazes de ligação à oncoproteína MDM2 aumentando a estabilidade de p53. Adicionalmente, a proteína ribossomal RPL11 é capaz de regular a estabilidade do mRNA c-myc e controlar a transcrição de seus genes alvo. O conjunto desses dados sugere que genes envolvidos no controle da proliferação celular e apoptose como BTG2, MDM2, c-Myc, RB1, TP53, E2F, CDK4/6, regulados por proteínas ribossomais como RPS3 e RPL11, podem estar envolvidos na patogênese molecular dos tumores. Desde que ainda não há estudos que avaliem esta hipótese em tumores hipofisários, os objetivos do nosso estudo são a avaliação da expressão gênica e protéica de BTG2, MDM2, c-Myc, RB1, TP53, E2F, CDK4/6, RPS3 e RPL11 em adenomas hipofisários secretores de GH, ACTH e em adenomas não secretores e em linhagens tumorais secretoras de GH (GH3), ACTH (AtT-20) e de adenomas não secretores (±T3-1). Finalmente, confirmar os resultados da expressão por meio de estudos funcionais.