Investigação clínica, bioquímica e molecular da Paralisia Periódica Tirotóxica

• Processo: 12/11365-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Magnus Régios Dias da Silva
• Beneficiário: Angela Cristina Vidi
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/20747-8 - Investigação clínica, bioquímica e molecular da paralisia periódica tirotóxica, AP.R
• Assunto(s): Bioquímica Biologia molecular Hipertireoidismo Paralisia Mutação Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia molecular | Bioquímica | Clinica | Hipertireoidismo | paralisia periódica | Medicina

Resumo

A Paralisia Periódica Tirotóxica (PPT) é uma condição clínica que se caracteriza por crises reversíveis de fraqueza muscular associadas à tirotoxicose e hipocalemia. É a causa mais freqüente de paralisia flácida aguda adquirida em adultos, sendo mais prevalente entre homens asiáticos e latinos. A fisiopatologia da PPT ainda não está esclarecida, porém evidências sugerem que a PPT resulta de uma combinação de três fatores: ambientais, genético e tirotoxicose, sendo esse último imprescindível para a crise e que independe da etiologia do hipertiroidismo. Há dez anos nosso grupo estuda a etiologia, epidemiologia, quadro clínico e diagnóstico, fisiopatologia, tratamento e, em especial, os aspectos moleculares que torna o paciente hipertiroideo susceptível à crise de paralisia. Hoje sabemos que a PPT é a mais nova forma de canalopatia endócrina a fazer parte do grande grupo de paralisias periódicas. Acreditamos que a susceptibilidade à PPT seja multigênica (heterogeneidade genética) na qual apenas uma parcela dos pacientes tirotóxicos com mutação desenvolveria crise. Neste sentido, nosso grupo seguiu buscando por mutação em vários genes de canais iônicos e, durante esse período, observamos um novo gene Kir parálogo que nomeamos como KCNJ18 (canal Kir2.6). Quatro diferentes mutações foram identificadas (T354M, K366R, R399X e Q407X) e estão presentes em 33% dos pacientes. Propomos triar outros 11 genes depois de selecionar novos candidatos entre os 87 genes de canais através da expressão no músculo esquelético, aqueles relacionados à hiperinsulinemia e com a presença de elementos de consenso (cis) responsivos ao hormônio tiroidiano (Thyroid Responsive Elements - TRE) e ou ao andrógeno (Androgen Responsive Elements - ARE) em sua região regulatória. Entre canais de potássio selecionados (canal KATP) observamos que ao contrário dos indivíduos susceptíveis ao diabetes, as variantes E23K do gene KCNJ11 e a S1369A do gene ABCC8 (SUR1) predisponentes ao diabetes tipo 2, pacientes com PPT e, portanto, hiperinsulinêmicos, herdariam o alelo selvagem E do gene KCNJ11 e/ou o alelo S do gene ABCC8. Dentro de nossa hipótese, a condição de hiperinsulinemia nos pacientes com PPT poderia aumentar a captação de glicose e, por conseguinte, aumentar o seqüestro de potássio para o intracelular conjuntamente. Ainda não sabemos se o Kir2.6, à semelhança do Kir6.1 e Kir6.2, se une a subunidade SUR para formar o KATP do músculo em vigência do hipertiroidismo. Objetivamos demonstrar in vitro se o Kir2.6 e a subunidade SUR do KATP são regulados por insulina/carboidrato, testosterona e T3. Estudaremos também eletrofisiologicamente se os canais de potássio mutantes aprisionam o potássio no sarcolema, causando hipocalemia e paralisia flácida. Um modelo animal em felinos à semelhança da PPT em humanos será estudado, através do qual ambicionamos clonar o canal Kir2.6 ortólogo e verificar o padrão de herança entre gatos hipertiroideos com paralisia muscular e ventroflexão do pescoço.