Mecanismos moleculares da ação anti-hipertensiva dos agentes incretinomiméticos e dos inibidores da dipeptidil peptidase IV

• Processo: 12/09036-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2012
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Adriana Castello Costa Girardi
• Beneficiário: Gabriela Cozin Aragão
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Hipertensão Inibidores da dipeptidil peptidase IV Receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dipeptidil peptidase IV | Função Vascular | hipertensão arterial | Nhe3 | peptídeo-1 semelhante ao glucagon | Túbulo proximal | Hipertensão Arterial

Resumo

O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) exerce uma série de ações insulinotrópicas que contribuem para a manutenção da glicemia, constituindo, portanto, um potencial alvo terapêutico para o tratamento do Diabetes Melittus tipo II (DM2). Na tentativa de contornar a limitação do uso terapêutico do GLP-1, as seguintes estratégias foram desenvolvidas: (i) a utilização de incretinomiméticos e (ii) o emprego de inibidores da enzima responsável pela rápida inativação do GLP-1, a dipeptidil peptidase IV (DPPIV). Evidências acumuladas obtidas a partir de estudos em animais de experimentação e em ensaios clínicos indicam que os incretinomiméticos e os inibidores da DPPIV podem também atuar como agentes anti-hipertensivos. Supõe-se que a ação anti-hipertensiva destes agentes seja mediada por meio dos efeitos tubulares proximais renais e/ou vasodilatadores do GLP-1. Contudo, os mecanismos moleculares que medeiam a ação anti-hipertensiva destes agentes em tecido renal e no leito vascular começaram a ser elucidados muito recentemente e merecem, portanto, uma análise mais detalhada. Adicionalmente, sabe-se que a DPPIV pode clivar muitos outros peptídeos além das incretinas. É, no entanto, necessário definir se os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da DPPIV são mediados somente por GLP-1 ou se há outros peptídeos, substratos desta enzima, envolvidos no controle da pressão arterial. Diante do exposto, este projeto tem como objetivos: (1) testar a hipótese que os efeitos anti-hipertensivos dos agentes incretinomiméticos e dos inibidores da DPPIV são, ao menos em parte, mediados por meio da inibição da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal renal, bem como avaliar os mecanismos moleculares que medeiam esta inibição; (2) testar a hipótese que os efeitos anti-hipertensivos dos agentes incretinomiméticos e dos inibidores da DPPIV são, ao menos em parte, promovidos por vasodilatação; (3) testar a hipótese de que os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da DPPIV são mediados pelo GLP-1. O conhecimento obtido por meio deste projeto poderá elucidar com mais clareza os reais benefícios renais e vasculares da promissora terapia baseada em incretinas utilizada atualmente em pacientes de risco para doenças cardiovasculares como indivíduos diabéticos, obesos ou portadores de síndrome metabólica. (AU)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

ARAGÃO, Gabriela Cozin. A modulação crônica do receptor de GLP-1 altera aos níveis pressóricos, a estrutura e a função renal de ratos espontaneamente hipertensos. 2016. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD) São Paulo.