Participação do LTB4 e miRNAs na regulação da expressão de MyD88 e ativação de NFkB em macrófagos alveolares de ratos diabéticos

• Processo: 12/13623-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Sônia Jancar
• Beneficiário: Luciano Filgueiras Ribeiro Junior
• Supervisor: Carlos Henrique Cardoso Serezani
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Indiana University-Purdue University Indianapolis, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 10/09388-3 - Aspectos celulares e moleculares da inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos, BP.DD
• Assunto(s): Leucotrieno B4 Macrófagos Receptor 4 toll-like
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Blt-1 | diabetes | Leucotrieno B4 | Macrófago | Tlr-4 | Imunofarmacologia

Resumo

Existem evidências que os receptores de leucotrienos (LTs) e TLRs podem interagir durante a ativação dos macrófagos. A inibição da síntese de LTs ou antagonismo de seus receptores previne a ativação de NFkB em monócitos humanos e macrófagos. Além disso, camundongos deficientes da enzima 5-lipoxigenase (5-LO) são naturalmente resistentes a disfunção múltipla de órgãos induzida por LPS. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a resposta dependente de MyD88 está comprometida em animais deficientes de 5-LO ou do receptor de alta afinidade para LTB4, o BLT-1. Nesses animais a ativação de NFkB dependente de MyD88 está diminuída. Esse defeito na sinalização do macrófago está associado a uma expressão basal diminuída de MyD88 devido a redução da ativação de STAT-1 e uma super-expressão da proteína inibidora de STAT-1, SOCS-1. Dessa maneira o LTB4 é essencial para a expressão de MyD88 dependente de STAT-1 e para a ativação de NFkB dependente de MyD88. Demonstramos também que, em decorrência de sepse induzida por CLP, ratos diabéticos desenvolvem uma inflamação pulmonar (ALI) menos intensa do que animais não diabéticos, apesar dos diabéticos morrerem mais rapidamente. Essa inflamação mais branda nos diabéticos correlaciona-se à expressão reduzida da molécula adaptadora MyD88, super-expressão da molécula inibidora SOCS-1 e falha na ativação de NFkB nos macrófagos alveolares (AMs) desses animais. Assim, nos propomos a investigar a hipótese de que essas alterações moleculares que observamos nos AMs dos animais diabéticos sejam decorrentes de um defeito na interação com o receptor BLT-1. Além disso, pretendemos comparar AMs de diabéticos e não diabéticos quanto a expressão de miRNAs e investigar sua capacidade em regular a expressão de TLR-4 e as vias de sinalização deste receptor em diabéticos. (AU)