Regulação da expressão de TRAIL por PRAME e EZH2 como potencial alvo terapêutico contra tumores sólidos

• Processo: 12/21680-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2013
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: João Gustavo Pessini Amarante Mendes
• Beneficiário: Barbara Pereira de Mello
• Supervisor: Scott William Lowe
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 10/51603-9 - Regulacao da expressao de trail por prame e ezh2 como potencial alvo terapeutico contra tumores solidos., BP.PD
• Assunto(s): Apoptose Receptores do ligante indutor de apoptose relacionado a TNF Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | câncer | Prame | shRNA | Trail | apoptose/câncer

Resumo

A busca por novos tratamentos, mais específicos e menos tóxicos, para combater o câncer tem sido intensificada nos últimos anos. Alterações envolvendo genes que regulam o processo de apoptose, presentes na maioria dos pacientes acometidos por esta doença são objetos de intensas pesquisas médicas. TRAIL é uma das proteínas responsáveis por desencadear a via extrínseca da apoptose, cuja diminuição ou perda de expressão é um dos mecanismos chave da evasão tumoral à morte pelo sistema imunológico. Abordagens utilizando TRAIL recombinante ou agonistas de seus receptores vêm sendo propostas para induzir a apoptose tumor-específica. Um estudo recente desenvolvido em nosso laboratório, baseado em um dos processos responsáveis por conferir vantagens de sobrevivência ou crescimento às células de melanoma, identificou um novo mecanismo regulador da expressão de TRAIL, também envolvendo PRAME e EZH2, sugerindo novos alvos terapêuticos de combate à leucemia mielóide crônica (LMC). A partir dos importantes resultados gerados nesse trabalho prévio e em associação com metanálises de expressão gênica, que mostram PRAME altamente expresso e uma baixa expressão de TRAIL em diversos tipos de tumores sólidos comparados aos seus respectivos tecidos normais, realizamos uma avaliação da expressão de PRAME, EZH2 e TRAIL em linhagens celulares e tecidos normais e de tumores sólidos e sarcomas, em que vimos PRAME super-expresso em tumores, acompanhado da diminuição da expressão de TRAIL, tanto nos resultados de imunohistoquímica em TMAs (tissue microarrays), quanto de PCR em tempo real, além de uma forte correlação negativa entre TRAIL e EZH2, sugerindo que, como visto em LMC e hipotetizamos para tumores sólidos, a presença de um complexo formado por PRAME e EZH2, é responsável pela regulação transcricional negativa de TRAIL em câncer, e não somente a alta expressão de um dos dois genes. Com isso, propomos interferir na expressão de PRAME e/ou EZH2, para verificarmos se como sugerido pelos resultados prévios, estes alvos possam estar envolvidos no processo de tumorigênese e para tentar restaurar a expressão de TRAIL como indutor da apoptose, levando assim a morte de células tumorais. (AU)