Papel da via de sinalização da PI3K na resistência à leptina induzida por endotoxina

• Processo: 13/03915-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 31 de julho de 2013
• Data de Término da vigência: 30 de julho de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: Lucila Leico Kagohara Elias
• Beneficiário: Beatriz de Carvalho Borges Del Grande
• Supervisor: Carol Fuzeti Elias
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Michigan, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 10/51582-1 - Estudo dos mecanismos de resistência a leptina e o controle da ingestão alimentar na tolerância a endotoxina, BP.PD
• Assunto(s): Endotoxemia Neuroendocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Endotoxemia | Pi3K | Pten | Resistência a leptina | Neuroendocrinologia

Resumo

Durante a endotoxemia induzida agudamente pelo lipopolissacarídeo de parede celular de bactéria Gram-negativa (LPS) (100microgramas/kg) observa-se, além do aumento da produção de citocinas inflamatórias, hipofagia e redução do ganho de peso. Estas respostas estão relacionadas com aumento da concentração plasmática de leptina. Contudo, animais tratados com doses repetidas de LPS não apresentam hipofagia e redução do ganho de peso, caracterizando um quadro de tolerância à endotoxina. Recentemente, observamos que este fenômeno está associado com uma ausência de alteração da concentração plasmática de leptina, e uma redução da sinalização da leptina no hipotálamo, o que sugere o desenvolvimento de resistência à leptina induzida pela estimulação repetida com endotoxina. A interação da leptina com seu receptor no hipotálamo resulta na ativação de três diferentes vias de sinalização, a via JAK/STAT, a via da SHP-2 e MAPK/ERK e a via da PI3K. Observamos que animais tratados com dose única de LPS e tratados com inibidor da PI3K apresentam reversão da hipofagia induzida por LPS, evidenciando que a anorexia durante a endotoxemia aguda tem a participação da PI3K. As vias de transdução de sinal da PI3K no hipotálamo são ativadas após interação da leptina com seu receptor LepRb. Dados da literatura comprovam a participação da PI3K na redução da ingestão induzida por leptina, pois a administração central de inibidores desta enzima seguida de injeção de leptina, reverte a anorexia. Recentemente, foi demonstrado que a supressão da atividade da PI3K em neurônios que expressam a proopiomelanocortina no núcleo arqueado bloqueia os efeitos da leptina sobre estes neurônios. A via da PI3K regula as respostas induzidas por LPS em monócitos e macrófagos. Contudo, até o momento nenhum estudo havia sido feito para avaliar se a redução da ingestão de alimento após tratamento agudo com LPS envolve a participação da PI3K. Assim, o presente estudo tem por objetivo examinar a contribuição funcional da via da proteína PI3K na hipofagia induzida agudamente pelo LPS. Para isso, utilizaremos camundongos knockout para a subunidade catalítica p110± da PI3K especificamente em neurônios que expressam o receptor de leptina. Além disso, por meio da tecnologia Cre-loxP, nosso estudo propõe a geração de camundongos knockout para a proteína PTEN, um contraregulador da via da PI3K, especificamente em neurônios que expressam o receptor de leptina. Com estes camundongos, avaliaremos se a resistência à leptina após tratamento com doses repetidas de LPS depende das ações da PTEN, e consequentemente, da redução da via de sinalização da PI3K. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RIVAS, PRISCILA M. S.; VECHIATO, FERNANDA M. V.; BORGES, BEATRIZ C.; RORATO, RODRIGO; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE; ELIAS, LUCILA L. K.. Increase in hypothalamic AMPK phosphorylation induced by prolonged exposure to LPS involves ghrelin and CB1R signaling. Hormones and Behavior, v. 93, p. 166-174, JUL 2017. (13/03915-0, 13/09799-1, 12/18179-4)

BORGES, BEATRIZ C.; GARCIA-GALIANO, DAVID; CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; HAN, XINGFA; GAVRILINA, GALINA B.; SAUNDERS, THOMAS L.; AUCHUS, RICHARD J.; HAMMOUD, SAHER S.; SMITH, GARY D.; ELIAS, CAROL F.. Obesity-Induced Infertility in Male Mice Is Associated With Disruption of Crisp4 Expression and Sperm Fertilization Capacity. Endocrinology, v. 158, n. 9, p. 2930-2943, SEP 2017. (13/03915-0, 12/16536-4)

BORGES, BEATRIZ C.; ELIAS, CAROL F.; ELIAS, LUCILA L. K.. PI3K signaling: A molecular pathway associated with acute hypophagic response during inflammatory challenges. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 438, n. C, p. 36-41, DEC 15 2016. (13/03915-0, 13/09799-1)

GARCIA-GALIANO, DAVID; BORGES, BEATRIZ C.; DONATO, JR., JOSE; ALLEN, SUSAN J.; BELLEFONTAINE, NICOLE; WANG, MENGJIE; ZHAO, JEAN J.; KOZLOFF, KENNETH M.; HILL, JENNIFER W.; ELIAS, CAROL F.. PI3K alpha inactivation in leptin receptor cells increases leptin sensitivity but disrupts growth and reproduction. JCI INSIGHT, v. 2, n. 23, DEC 7 2017. (13/03915-0)