Caracterização do papel do receptor TLR4 sobre a produção extra-pineal de melatonina e a infertilidade em camundongos obesos

Resumo

Durante a montagem da resposta inflamatória, a comunicação bidirecional entre a glândula pineal e o sistema imunológico permite a supressão da produção rítmica de melatonina na pineal, a migração de macrófagos e a indução da produção não rítmica de melatonina no local do processo inflamatório, de forma a estimular o aumento da eficiência da resposta de defesa. Neste sentido, fomos pioneiros em demonstrar a participação do receptor TLR4 sobre o controle dos níveis de melatonina, tanto na glândula pineal (Da Silveira Cruz-Machado et al., 2010, 2012) quanto em tecidos extra-pineal (Muxel et al., artigo submetido). O receptor TLR4 possui função central na ativação da resposta inflamatória mediada por padrões moleculares associados à sinais de perigo e a patógenos. Ácidos graxos livres e outros ligantes endógenos induzem, através do TLR4, o estado característico de inflamação de baixo grau observado na obesidade, resultando em resistência à insulina (Pal et al., 2012). A inibição do TLR4 no hipotálamo reduz o quadro inflamatório sistêmico, restaura a resistência à leptina e insulina e melhora o quadro fisiopatológico (Milanski et al., 2012). No entanto, não está estabelecido se a manipulaçào funcional do receptor TLR4 poderia ser benéfica para o quadro de infertilidade observado na obesidade (Fernandez et al., 2011; Erdemir et al., 2012). Nossos dados preliminares demonstram que camundongos obesos db/db (deficientes para o receptor de leptina), os quais são inférteis, apresentam maior expressão gênica do TLR4 e de citocinas pró-inflamatórias, bem como ativação do NF-ºB nos testículos. Observamos, ainda, que a expressão para a enzima chave da produção de melatonina, a AA-NAT também está aumentada em testículos de camundongos db/db. O principal objetivo desse projeto é determinar se o processo inflamatório de baixo grau observado na obesidade causa alterações nos eixos imune-pineal e hipotálamo-hipófise-gonadas com consequências fisiopatológicas para a função reprodutiva, bem como a participação do receptor TLR4 nestes processos. (AU)