Papel da via de sinalização da PI3K na resistência à leptina induzida por endotoxina

Resumo

Durante a endotoxemia induzida agudamente pelo lipopolissacarídeo de parede celular de bactéria Gram-negativa (LPS) (100microgramas/kg) observa-se, além do aumento da produção de citocinas inflamatórias, hipofagia e redução do ganho de peso. Estas respostas estão relacionadas com aumento da concentração plasmática de leptina. Contudo, animais tratados com doses repetidas de LPS não apresentam hipofagia e redução do ganho de peso, caracterizando um quadro de tolerância à endotoxina. Recentemente, observamos que este fenômeno está associado com uma ausência de alteração da concentração plasmática de leptina, e uma redução da sinalização da leptina no hipotálamo, o que sugere o desenvolvimento de resistência à leptina induzida pela estimulação repetida com endotoxina. A interação da leptina com seu receptor no hipotálamo resulta na ativação de três diferentes vias de sinalização, a via JAK/STAT, a via da SHP-2 e MAPK/ERK e a via da PI3K. Observamos que animais tratados com dose única de LPS e tratados com inibidor da PI3K apresentam reversão da hipofagia induzida por LPS, evidenciando que a anorexia durante a endotoxemia aguda tem a participação da PI3K. As vias de transdução de sinal da PI3K no hipotálamo são ativadas após interação da leptina com seu receptor LepRb. Dados da literatura comprovam a participação da PI3K na redução da ingestão induzida por leptina, pois a administração central de inibidores desta enzima seguida de injeção de leptina, reverte a anorexia. Recentemente, foi demonstrado que a supressão da atividade da PI3K em neurônios que expressam a proopiomelanocortina no núcleo arqueado bloqueia os efeitos da leptina sobre estes neurônios. A via da PI3K regula as respostas induzidas por LPS em monócitos e macrófagos. Contudo, até o momento nenhum estudo havia sido feito para avaliar se a redução da ingestão de alimento após tratamento agudo com LPS envolve a participação da PI3K. Assim, o presente estudo tem por objetivo examinar a contribuição funcional da via da proteína PI3K na hipofagia induzida agudamente pelo LPS. Para isso, utilizaremos camundongos knockout para a subunidade catalítica p110± da PI3K especificamente em neurônios que expressam o receptor de leptina. Além disso, por meio da tecnologia Cre-loxP, nosso estudo propõe a geração de camundongos knockout para a proteína PTEN, um contraregulador da via da PI3K, especificamente em neurônios que expressam o receptor de leptina. Com estes camundongos, avaliaremos se a resistência à leptina após tratamento com doses repetidas de LPS depende das ações da PTEN, e consequentemente, da redução da via de sinalização da PI3K. (AU)