Avaliação da ocorrência e das implicações funcionais de eventos de retroposição somática de transcritos processados em tumores de reto

• Processo: 13/08026-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2013
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Anamaria Aranha Camargo
• Beneficiário: Ana Paula de Souza Urlass
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alteração Somática | câncer | Retrocópia | Retroposição | Oncologia

Resumo

Os retrotransposons são elementos capazes de se replicar de forma autônoma e de se mover de uma posição a outra do genoma através de uma molécula intermediária de RNA. Os retrotransposon não-LTR são abundantes no genoma humano e dentre essa classe de retrotransposons destacam-se os LINES (do inglês, Long Interspersed Nuclear Elements), que correspondem a 21% do genoma humano e são elementos autônomos capazes de promover a sua própria retroposição, bem como a dos demais elementos não-LTR (SINES e SVAs) e de moléculas de mRNA processadas, gerando as retrocópias. Eventos de retroposição mediados por LINE podem ocorrer aleatoriamente ao longo do genoma e a inserção de sequências retrocopiadas podem alterar substancialmente a organização do genoma e o padrão de expressão gênica. Assim, a expressão e a atividade dos retrotransposons não-LTR em células somáticas normais são reprimidas por mecanismos epigenéticos e pós-transcricionais. Em tumores, no entanto, eventos de retroposição somática são favorecidos pela hipometilação global do genoma e pela presença de mutações em genes do sistema de reparo do DNA. O envolvimento desses eventos na tumorigênese ainda não está bem claro, porém estudos recentes sugerem que eventos de retroposição somática de LINES são frequentes em tumores e podem contribuir funcionalmente para a formação e progressão tumoral, promovendo alterações no padrão de expressão gênica e favorecendo eventos de recombinação e a instabilidade cromossômica. Eventos de retroposição somática envolvendo transcritos processados foram recentemente relatados na literatura porém superficialmente caracterizados. Dada a atividade aumentada dos elementos L1 no tecido tumoral é provável que esses eventos ocorram com certa frequência e tenham papel importante na tumorigênese. Neste contexto, esse projeto tem como objetivo avaliar a ocorrência de eventos de retroposição somática de transcritos processados em tumores de reto e explorar as implicações funcionais desses eventos em relação a tumorigênese, avaliando possíveis interferências na atividade transcricional dos genes hospedeiros, bem como a formação de transcritos quiméricos. Também pretendemos avaliar a ocorrência desses eventos em relação a certas características presentes no genoma tumoral que sabidamente favorecem eventos de transposição como a presença de hipometilação e mutações em genes de reparo de DNA. Desta forma este projeto pretende contribuir para uma melhor caracterização dos eventos de retroposição em tumores humanos. (AU)