Influência do cálcio e das proteínas MIRO sobre o transporte mitocondrial em neurônios humanos derivados de células troncos de pluripotência induzida de pacientes de Alzheimer

• Processo: 13/18028-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 13 de janeiro de 2014
• Data de Término da vigência: 12 de dezembro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Merari de Fátima Ramires Ferrari
• Beneficiário: Rodrigo dos Santos Chaves
• Supervisor: Lawrence S. B. Goldstein
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of California, San Diego (UC San Diego), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 11/00478-2 - Influência do cálcio e das proteínas MIRO na mobilidade mitocondrial anteriormente e durante a agregação de proteínas envolvidas em neurodegeneração, BP.DD
• Assunto(s): Mutação Presenilina-1 Doença de Alzheimer
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: agregados protéicos | Disfunção na homeostase do cálcio | Doença de Alzheimer | Miro | Presenilina 1 | Transporte mitocondrial | Tráfego de mitocôndrias

Resumo

A maioria dos casos da doença de Alzheimer (AD) são esporádicos (sAD), porém, uma pequena fração (5%) de AD é familiar (fAD), devido à herança de genes mutados. Mutações nos genes das presenilinas (PS1 e PS2) são responsáveis por 40% dos casos familiares de AD. A mutação mais grave na PS1 induz a substituição de dois aminoácidos e a deleção do exon 9 (PS1-”E9), desencadeando o excesso de produção de beta-amiloide (Ab), provocando a formação de oligômeros de Ab e o aumento das concentrações intracelulares de Ca2+. Evidências demonstram que o aumento das concentrações intracelulares de Ca2 + induz a inibição do transporte mitocondrial, através da ligação do Ca2 + aos domínios EF hands da proteína miro, além disso o comprometimento do transporte mitocondrial tem sido relatado durante os estágios inicias de AD e relacionado com a patofisiologia de AD. Com base do no exposto acima esse projeto tem como hipótese que a interrupção do transporte mitocondrial poderia ser desencadeada pelo aumento das concentrações intracelulares de Ca2+, promovendo a agregação proteica e a neurodegeneração em AD. Nosso grupo identificou evidências que apoiam essa hipótese em culturas de células de ratos Lewis expostos à rotenona. O próximo passo é a confirmação da relação entre Ca2+ e as proteínas miro e sua influência no transporte mitocondrial em neurônios humanos contendo o background genético relacionado com AD. Desta maneira o presente estudo tem como objetivo avaliar miro-1, níveis de Ca2+, transporte mitocondrial e a formação de agregados proteicos em neurônios derivados de células-tronco de pluripotência induzida (iPSC) de fibroblastos de pacientes fAD contendo a mutação PS1-”E9 , pacientes sAD e pacientes controles sem demência. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FONG, LAUREN K.; YANG, MAX M.; CHAVES, RODRIGO DOS SANTOS; REYNA, SOL M.; LANGNESS, VANESSA F.; WOODRUFF, GRACE; ROBERTS, ELIZABETH A.; YOUNG, JESSICA E.; GOLDSTEIN, LAWRENCE S. B.. Full-length amyloid precursor protein regulates lipoprotein metabolism and amyloid- clearance in human astrocytes. Journal of Biological Chemistry, v. 293, n. 29, p. 11341-11357, JUL 20 2018. (13/18028-9)