Estudo computacional do mecanismo de conversão de ATP a AMP-cíclico catalisada pelo Fator de Edema do Antraz

• Processo: 13/22360-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2014
• Vigência (Término): 30 de abril de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
• Pesquisador responsável: Leandro Martinez
• Beneficiário: Gabriel Ernesto Jara
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08293-7 - CECC - Centro de Engenharia e Ciências Computacionais, AP.CEPID
• Assunto(s): Antraz QM
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adenylyl cyclases | Antraz | Energia Livre de Reação | Fator de Edema | Mm | Potencial de Força Média | Qm | Catálise de proteínas

Resumo

O Fator de Edema (FE) é uma das três principais toxinas envolvidas na perturbação das funções celulares que resulta da infecção do organismo hóspede pelo Antraz. O FE é uma das enzimas que catalisam a produção de AMP-cíclico (AMPc), a partir de ATP, conhecidas como Adenilciclases. Em eucariotos, o AMPc é uma das principais moléculas sinalizadoras, e a infecção pelo FE induz sua superprodução, levando à morte celular. Consistentemente com este mecanismo, defeitos no gene da FE causam reduções na virulência da bactéria do Antraz. Assim mesmo, outros patógenos, como o Bordetella petrussis, responsável pela Coqueluche, ou o Yersina pestis, causador da Peste Bubônica, também possuem fatores de edema similares.As Adenilciclases de mamíferos catalisam a mesma reação. No entanto, estas proteínas apresentam pouca homologia estrutural com o FE do Antraz. Há várias estruturas determinadas para o FE do Antraz, que permitem uma análise qualitativa de possíveis mecanismos reacionais. Por outro lado, estas mesmas estruturas são inconclusivas a respeito de aspectos fundamentais do mecanismo catalítico, como a conformação reativa do ATP, o número e modo de coordenação dos íons do sítio ativo, e a quais aminoácidos estão envolvidos diretamente na transferência de prótons ao longo da reação.O objetivo do projeto é propôr o mecanismo mais plausível para a reação, pela estimativa das superfícies de energia livre envolvidas em cada coordenada reacional proposta. Para isto, o estudo do mecanismo de reação se realizará usando simulações de mecânica quântica/clássica (QM/MM). Este trabalho será realizado no Instituto de Química da Unicamp sob a supervisão do Prof. Leandro Martínez. O Prof. Martínez tem experiência no estudo, por dinâmica molecular clássica com métodos convencionais e não-convencionais, de vários sistemas, em particular do Fator de Edema do Antraz. Em estudos anteriores foram estudados os efeitos do número de íons e das conformações dos substratos observados em estruturas cristalográficas na estabilidade do sítio ativo do FE e nos mecanismos de dissociação dos substratos do FE. Por outro lado, o candidato postulante tem experiência em simulações de dinâmica molecular Quântico/Clássica, obtidas em seu atual projeto de pós-doutorado no Grupo de Modelagem da Faculdade de Ciências Exatas e Naturais da Universidade de Buenos Aires, sob a supervisão dos Doutores Marcelo Martí e Dario Estrin.Desta forma, este projeto introduzirá no grupo do Prof. Martínez novas técnicas e, ao mesmo tempo, permitirá o estudo de um problema importante da biofísica do Antraz, no qual o supervisor tem experiência.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

JARA, GABRIEL E.; MARTINEZ, LEANDRO. Anthrax Edema Factor: An Ion-Adaptive Mechanism of Catalysis with Increased Transition-State Conformational Flexibility. Journal of Physical Chemistry B, v. 120, n. 27, p. 6504-6514, JUL 14 2016. (13/08293-7, 13/05475-7, 13/22360-9, 10/16947-9)

DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; LESCANO, CAROLINE HONAISER; DE NUCCI, GILBERTO. In Silico Mapping of Essential Residues in the Catalytic Domain of PDE5 Responsible for Stabilization of Its Commercial Inhibitors. SCIENTIA PHARMACEUTICA, v. 87, n. 4, DEC 2019. (13/22360-9, 10/16947-9, 13/08293-7, 13/05475-7, 17/02201-4, 17/26687-3)

DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; JARA, GABRIEL ERNESTO; MARTINEZ, LEANDRO. Molecular mechanism of activation of Burkholderia cepacia lipase at aqueous-organic interfaces. Physical Chemistry Chemical Physics, v. 19, n. 46, p. 31499-31507, DEC 14 2017. (13/08293-7, 13/05475-7, 13/22360-9, 10/16947-9)