Estudo da inibição do acúmulo de nucleotídeos cíclicos por derivados de piridopirimidinas usando simulações de dinâmica molecular

Resumo

Nos países em desenvolvimento/subdesenvolvidos, ou em locais que ocorrem desastres naturais ou conflitos bélicos, são observados altos índices de mortalidade relacionados às complicações nos quadros de diarréia, levando a óbito cerca de 2 milhões e meio de crianças todo ano, sendo provocadas principalmente por infecção via cepas enterotoxigênicas de Escherichia coli. Os tratamentos recomendados envolvem: (1) a hidratação oral, com reposição de eletrólitos (sódio e potássio) e glicose; (2) administração de antimicrobianos e redutores de peristaltismo. No entanto, o tratamento de primeira linha, que envolve hidratação, é altamente dependente do acesso a grandes volumes de água potável, muitas das vezes indisponível nos locais descritos anteriormente. No caso da terapia farmacológica adota atualmente, também existem desvantagens como seleção de microorganismos resistentes e constipação. Felizmente, alguns derivados de piridopirimidinas mostraram-se promissores agentes para o tratamento dos quadros associados à diarréia. Estes novos compostos têm sido testados experimentalmente, sendo capazes de inibir o acúmulo de nucleotídeos cíclicos na cascata bioquímica associada à diarréia. Neste mecanismo, a enterotoxina STa, oriunda de cepas de E. coli, ligam-se ao receptor da guanilato ciclase particulada, estimulando a síntese de cGMP nas células intestinais, sendo que o excesso de cGMP intracelular desregula o controle osmótico levando aos quadros da diarréia. Contudo, até o presente momento, o mecanismo de ação sobre a inibição do acúmulo de cGMP nas células intestinais não foi elucidado, sendo o principal objetivo deste projeto. Para estudar este mecanismo, utilizaremos como ferramenta as simulações de dinâmica molecular associadas aos resultados experimentais disponíveis na literatura (estudos realizados principalmente por Ferid Murad e colaboradores) e dados obtidos para novos derivados de piridopirimidinas dentro do grupo pesquisa do Prof. Gilberto De Nucci, através de ensaios in vitro (atualmente somente estes dois pesquisadores possuem resultados significativos com estes compostos). Investigaremos as interações moleculares dos derivados de piridopirimidinas com três proteínas-alvo: guanilato ciclases, tirosina quinases e fosfodiesterase tipo 5, tendo em vista a relação destas proteínas com a síntese ou consumo de cGMP. Neste sentido, esperamos contribuir com informações relevantes que levem a elucidação dos mecanismos de ação destes compostos, e possibilitem o desenvolvimento de moléculas mais eficazes para o tratamento dos quadros de diarréia, através desta nova abordagem farmacológica. (AU)