Investigação do papel de caspase-11 na ativação do inflamassoma e no controle da infecção em resposta a Coxiella burnetii e Legionella pneumophila

• Processo: 14/00447-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2014
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Dario Simões Zamboni
• Beneficiário: Juliana Magro Ribeiro
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Imunidade inata Piroptose Legionella pneumophila Inflamassomos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caspase-11 | controle da infecção | Coxiella burnetti | inflamassoma | Legionella pneumophila | Piroptose | Imunidade inata

Resumo

A resposta imune inata depende de receptores de reconhecimento de padrões moleculares (PRRs) para identificar a presença de microrganismos e gerar uma resposta efetiva para controle da infecção. Os PRRs citoplasmáticos, como os pertencentes à família dos receptores Nod-like (NLRs), são fundamentais no reconhecimento de patógenos intracelulares, podendo induzir a ativação de caspase-1 pela agregação de fatores envolvidos na formação de uma plataforma molecular conhecida como inflamassoma. A ativação do inflamassoma culmina em fenômenos celulares importantes como secreção de citocinas, secreção não convencional de proteínas, morte celular inflamatória (piroptose) e controle da infecção. Recentemente foi demonstrado que o inflamassoma também pode ser ativado de uma maneira independente de caspase-1, em um processo dependente de outra caspase, a caspase-11. Ativação de caspase-11 pode levar a ativação de um processo de piroptose que posteriormente leva a indução de uma via dependente de Nlrp3, um NLR que induz ativação de caspase-1. No caso de Legionella pneumophila, ao menos duas vias distintas induzem ativação de caspase-1: uma via é dependente de Nlrc4 e Naip5 operando no reconhecimento da flagelina bacteriana, e outra via dependente de caspase-11, o que leva a piroptose independente de caspase-1. Essa segunda via leva a indução do inflamassoma de Nlrp3/Asc/caspase-1. No entanto, os mecanismos de indução do inflamassoma dependente de caspase-11 por L. pneumophila, não são bem compreendidos. Além disso, a contribuição de outros receptores para a ativação do inflamassoma pela bactéria é desconhecida. Já para Coxiella burnetii, um patógeno intracelular filogeneticamente próximo a L. pneumophila, não é observada a ativação do inflamassoma de caspase-11, nem de caspase-1. Investigações prévias do nosso grupo (dados em preparação para publicação) revelaram que a proteína efetora CBU_1823 (denominado de IcaA), que é secretada nas células por C. burnetii é capaz de inibir a ativação de caspase-1 e secreção de IL-1² de forma dependente de caspase-11. Desta forma, L. pneumophila e C. burnetii constituem dois patógenos importantes para compreender os mecanismos celulares pelos quais caspase-11 contribui para o controle da infecção por patógenos intracelulares. O objetivo geral deste projeto é investigar o papel de caspase-11 na ativação do inflamassoma e no controle da infecção, utilizando Coxiella burnetii e Legionella pneumophila como modelo de estudo. (AU)