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Estudo da especificidade e toxicidade do inibidor de hipusinação GC7 utilizando o modelo de Saccharomyces cerevisiae

Processo: 14/22067-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de novembro de 2014
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Sandro Roberto Valentini
Beneficiário:Bianca Rodrigues
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:10/50044-6 - Controle da expressão gênica em nível traducional: estudo do papel de elF5A na elongação da tradução, AP.TEM
Assunto(s):Sensibilidade e especificidade   Toxicidade   Fator de iniciação 5A em eucariotos   Saccharomyces cerevisiae   Comunicação celular

Resumo

Muitos dos fatores que atuam nas diferentes etapas da tradução são conservados ao longo da evolução. Dentre eles destaca-se o provável fator de início de tradução de eucariotos 5A (eIF5A - eukaryotic translation initiation factor 5A), uma pequena proteína ácida de aproximadamente 17 kDa, altamente conservada e essencial em arqueas e eucariotos. Embora a função de eIF5A como fator de início de tradução nunca ter sido claramente demonstrada, a comprovação recente de que eIF5A associa-se com ribossomos ativamente engajados na tradução e que mutantes condicionais de eIF5A apresentam defeitos claros na síntese de proteínas (JAO and CHEN 2006; ZANELLI et al. 2006; DIAS et al. 2008). Interessantemente, defeitos observados nos perfis polissomais de mutantes sensíveis à temperatura, sugeriram um papel para eIF5A na etapa da elongação da tradução ao invés do início (ZANELLI et al.,2006; GREGIO et al., 2009; SAINI et al., 2009). eIF5A é a única proteína conhecida que contém o resíduo do aminoácido incomum hipusina (hidroxiputrescina-lisina). Este resíduo de hipusina é essencial para a função de eIF5A e é formado pela modificação de um resíduo específico de lisina em uma reação pós-traducional (hipusinação), dependente da poliamina espermidina. Ainda, esta modificação ocorre em duas etapas: primeiramente, a enzima desoxi-hipusina sintase (Dys1) transfere o radical 4-aminobutil oriundo da espermidina para o resíduo específico de lisina em eIF5A (posição 50 em humanos e 51 em Saccharomyces cerevisiae); em seguida, este é hidroxilado pela desoxi-hipusina hidroxilase (LIA1). Por fim, um análogo estrutural da poliamina espermidina, o GC7, já foi descrito por interferir com a modificação de eIF5A e consequentemente com sua função. No entanto, apesar de inibir a função de eIF5A, GC7 interfere com outros processos celulares, tais como, parada no início da tradução, ativação de respostas celulares de estresse, entre outras (Landau et al., 2010). Dessa forma, GC7 não possui especificidade e esta deve ser uma das razões para a toxicidade exibida por este composto. Assim, determinar os alvos de interação celular de GC7 permitirá avaliar seu grau de especificidade à hipusinação e as causas de sua toxicidade celular.