Simulações de dinâmica molecular coarse-graining de complexos de TLR4

• Processo: 14/22007-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
• Pesquisador responsável: Munir Salomao Skaf
• Beneficiário: Paulo Cesar Telles de Souza
• Supervisor: Siewert-Jan Marrink
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Groningen, Holanda
• Vinculado à bolsa: 12/24750-6 - Relações entre a obesidade e o receptor TLR4: Novos estudos através de simulações de dinâmica molecular, BP.PD
• Assunto(s): Simulação de dinâmica molecular Simulação por computador Química teórica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Coarse-graining | Dinâmica Molecular | estrutura e dinâmica de proteínas | Interação proteína-proteína | Simulação Computacional | Toll-like receptor | Química Teórica

Resumo

O receptor do tipo Toll 4 (TLR4) é uma proteína transmembrânica do sistema imune inato responsável pelo reconhecimento de lipopolissacarídeo (LPS), componentes essenciais da membrana externa das bactérias Gram-negativas. A associação de LPS ao TLR4 promove a homodimerização deste receptor, o que desencadeia uma resposta inflamatória. Devido ao seu papel no sistema imune inato, TLR4 é um alvo importante no desenvolvimento de fármacos, especialmente para o tratamento de infecções e inflamações agudas tais como as sepses. Recentemente, o TLR4 também tem sido associado com a obesidade, devido suas possíveis interações com ácidos graxos saturados (SFAS) de dietas ricas em gorduras de origem animal. Apesar de existirem estruturas cristalográficas dos domínios extracelulares de dímeros de TLR4 ligados a agonistas, bem como monomeros associados com os antagonistas, as razões moleculares subjacentes à ação agonista / antagonista de LPS e SFAs são, em grande parte, desconhecidas. Este tópico tem sido um dos principais objetivos do projeto de pós-doutorado desenvolvido por Paulo C. T. Souza (Bolsista da FAPESP, processo 2012/24750-6), no Grupo do Professor Skaf. Simulações de dinâmica molecular (MD) atomísticas do domínio extracelular do TLR4 e também de seu co-receptor MD2 associados com LPS e SFAs foram realizadas, tendo por objetivo estudar a dinâmica e as mudanças conformacionais resultantes da associação de diferentes ligantes. Os resultados destas simulações de MD nos permitiram criar um modelo geral para explicar o comportamento agonista/antagonista de ligantes. Atualmente, estamos interessados em calcular DeltaG de dissociação do dímero TLR4-MD2 completo inserido na membrana, com diferentes ligantes. No entanto, o cálculo dos DeltaG através de simulações de MD atomísticas possui um custo computacional proibitivamente alto. Além disso, não há modelos do dímero de TLR4-MD2 intacto. Assim, a orientação relativa entre os domínios do TLR4 no dímero são desconhecidas. É neste contexto que o estágio de pesquisa no exterior com Professor Siewert-Jan Marrink surge. Propomos a realização de simulações de MD coarse-graining (CG) de complexos TLR4-MD2 imersos em um modelo de membrana, tendo os seguintes objetivos: i) geração de um modelo inicial do dímero TLR4 intacto na membrana; ii) comparar o DeltaG de dimerização de TLR4s associados com diferentes ligantes. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SOUZA, PAULO C. T.; TEXTOR, LARISSA C.; MELO, DENISE C.; NASCIMENTO, ALESSANDRO S.; SKAF, MUNIR S.; POLIKARPOV, IGOR. An alternative conformation of ER beta bound to estradiol reveals H12 in a stable antagonist position. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, JUN 14 2017. (13/08293-7, 14/22007-0, 12/24750-6)