Análise da autofagia mediada por chaperona (CMA) na tumorigênese mamária: impacto na transformação maligna e potencial uso como estratégia antitumoral

• Processo: 14/21382-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 02 de fevereiro de 2015
• Data de Término da vigência: 01 de fevereiro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Luciana Rodrigues Gomes
• Supervisor: Ana Maria Cuervo
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Albert Einstein College of Medicine, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 11/50856-3 - Papel do microambiente celular nos mecanismos moleculares de resistência a quimioterápicos em modelo de carcinoma mamário humano, BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Transformação celular neoplásica Biologia celular Autofagia Antineoplásicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | Autofagia mediada por chaperona | Câncer de mama | Biologia Celular

Resumo

A autofagia é um mecanismo de degradação dependente de lisossomos. Por impedir a acumulação de componentes intracelulares obsoletos e/ou danificados e também prover precursores metabólicos essenciais, a autofagia é fundamental para a manutenção da homeostase celular. Diferentes tipos de autofagia têm sido descritos e demonstrados como coexistentes em todas as células, atuando tanto em processos fisiológicos como patológicos. Na via autofágica melhor caracterizada, macroautofagia, conteúdos citoplasmáticos são sequestrados em vesículas de membrana dupla (autofagossomos) e, posteriormente, entregues ao lisossomo. Dessa forma, sabe-se que células tumorais podem valer-se da macroautofagia como um mecanismo de sobrevivência à radioterapia e quimioterapia, facilitando a resistência dos tumores a estes tratamentos. No entanto, também tem sido mostrado que a macroautofagia pode desempenhar funções supressoras de tumor, por meio da manutenção da estabilidade genômica. Apesar da reconhecida relevância da macroautofagia na progressão tumoral, muito pouco se sabe sobre a função da autofagia mediada por chaperona (Chaperone-mediated autophagy, CMA) na biologia do câncer. A principal característica que distingue a CMA dos outros tipos de autofagia é a sua seletividade. Todos os substratos de CMA (proteínas citosólicas) contêm um motivo proteico por meio do qual são seletivamente identificados e direcionados para o lisossomo, através da sua interação com a chaperona hsc70. Em um trabalho pioneiro, realizado pelo grupo da Profa. Dra. Ana Maria Cuervo, demonstrou-se que a via CMA está frequentemente elevadas em diferentes células tumorais, além de ser fundamental para seu crescimento e o desenvolvimento de metástase. A proteína de membrana associada ao lisossomo do tipo 2A (LAMP-2A), essencial para a via CMA, também foi relatada como superexpressa em tumores de mama e relacionada à regulação da sobrevivência celular. Em conjuntos, estes dados sugerem que não apenas a macroautofagia, mas também a CMA exerce um importante papel na progressão do câncer. Neste contexto, o presente trabalho se propõe a avaliar a influência deste tipo particular de autofagia (CMA) na tumorigênese mamária, modelo no qual a relevância da macroautofagia já foi bem demonstrada. (AU)