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Papel do sistema NF-kB na progressão da Doença renal associada à administração transitória de L-NAME

Processo: 14/17031-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2015
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Roberto Zatz
Beneficiário:Laís de Araujo Serra Braga
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/10926-5 - Patogênese e terapêutica da doença renal crônica: papel da imunidade inata na lesão de glomérulos, túbulos e interstício, AP.TEM
Assunto(s):Nefrologia   Insuficiência renal crônica   Óxido nítrico   Proteinuria   NF-kappa B   NG-nitroarginina metil éster   Pressão sanguínea

Resumo

A Doença Renal Crônica (DRC) é resultado de múltiplos fatores, dentre eles eventos inflamatórios que induzem à fibrose do parênquima renal. Contudo, não se sabe ao certo como essa inflamação se desencadeia na ausência de patógenos e demais substâncias estranhas ao organismo. À luz dos conhecimentos acumulados, acredita-se que esse processo inflamatório resulte da ativação persistente de um ou mais componentes da imunidade inata, dentre eles o sistema NF-kBUma de suas vias de ativação se inicia através da ligação de DAMPs e PAMPs aos toll like receptors (TLRs). DAMPs são proteínas endógenas, liberadas quando a célula sofre algum tipo de agressão (hipóxia, isquemia, etc). PAMPs, por sua vez, são proteínas exógenas, geralmente associadas à membrana celular de agentes microbianos. Esses dois tipos de molécula se ligam aos receptores TLRs presentes na membrana plasmática e no endossoma de células apresentadoras de antígenos (APCs), macrófagos e mesmo células epiteliais. Segue-se, então, a ativação de vias intracelulares que culminam na ativação de inflamassomas, de um lado, e do sistema NF-kB, de outro. Em ambos os casos, desencadeia-se a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Em estudo anterior deste laboratório foi administrada a droga L-NAME, potente inibidor de óxido nítrico, que causa hipertensão glomerular e consequente ativação do sistema NF-kB. Além disso, os animais receberam uma dieta rica em sal, a qual intensificava os efeitos da hipertensão. Durante o período de aplicação da droga e de dieta rica em sal, observou-se acentuada proteinúria, além de lesões glomerulares e intersticiais. Vinte dias depois, com retorno à ração comum e retirada da droga, foi notada a regressão dos efeitos danosos anteriormente relatados. Entretanto, após meses da retirada da droga, alguns achados foram intrigantes: a proteinúria voltou a se elevar, houve glomerulo esclerose e aumento da pressão arterial. Tal evidência parece colaborar para a possível perpetuação da ativação do sistema NF-kB mesmo após retirada do insulto inicial. Portanto, a partir da hipótese de que o tratamento com L-NAME e sobrecarga salina pode provocar ativação da imunidade inata e que esta é fator importante no desenvolvimento da DRC, o objetivo do presente trabalho é evidenciar, a longo prazo, lesões renais decorrentes da ativação contínua do sistema NF-kB e o possível efeito terapêutico de sua supressão.