Interação entre os inflamassomas NLRP3 e NLRC4 na ativação de macrófagos

• Processo: 15/09029-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2015
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Karina Ramalho Bortoluci
• Beneficiário: Laura Migliari Branco
• Instituição Sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/21814-7 - Papel de NLRP3 e catepsinas lisossomais na ativação do inflamassoma NLRC4, BE.EP.DD
• Assunto(s): Ativação de macrófagos Transdução de sinais Inflamassomos Caspase 1 Flagelina Nigericina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caspase-1 | inflamassoma | Macrófago | Nlrc4 | Nlrp3 | Vias de sinalização

Resumo

Os inflamassomas são complexos proteicos de alto peso molecular formados após o reconhecimento de patógenos ou de sinais de dano (DAMPs) no citosol celular. Após a ativação, os inflamassomas ativam a caspase-1 e caspase-11 e medeiam o processamento e a secreção das citocinas inflamatórias IL-1beta e IL-18 e a morte celular por piroptose. Mais recentemente, novas funções efetoras foram atribuídas aos inflamassomas, como ativação de enzimas envolvidas na capacidade microbicida de macrófagos, liberação de DAMPs e de mediadores lipídicos e ativação da resposta imune adaptativa. Dentre os inflamassomas, os melhor caracterizados são NLRP3 e NAIP/NLRC4. O inflamassoma NLRP3 é ativado por uma diversidade de estímulos como patógenos virais, fungos, protozoários e bactérias, DAMPs e toxinas bacterianas formadoras de poros, como a nigericina. O inflamassoma NAIP/NLRC4 reconhece proteínas do sistema de secreção e a flagelina de bactérias virulentas que atingem o citoplasma. Dados recentes sugerem que diferentes inflamassomas possam interagir, atuando juntos para montar respostas adequadas frente a patógenos. Resultados preliminares obtidos pelo nosso grupo vão de acordo com a literatura, uma vez que sugerem que, em macrófagos peritoneais, os receptores NLRC4 e NLRP3 interagem funcionalmente frente à flagelina e à nigericina. Contudo, ainda não está claro como essas proteínas interagem e tampouco o reflexo dessa interação para a ativação dos mecanismos efetores dos inflamassomas. A compreensão dos mecanismos moleculares responsáveis pela formação e regulação da atividade dos inflamassomas é de extrema importância para a identificação de possíveis alvos para o tratamento de doenças infecciosas e patologias inflamatórias relacionadas ao funcionamento inadequado dessas maquinarias moleculares. Nesse trabalho, pretendemos elucidar como ocorre a interação entre NLRC4 e NLRP3 em resposta à flagelina citosólica e à nigericina. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BRANCO, LAURA MIGLIARI; AMARAL, MARCELO PIRES; BOEKHOFF, HENNING; DE LIMA, ANA BEATRIZ FIGUEIREDO; FARIAS, INGRID SANCHO; LAGE, SILVIA LUCENA; PEREIRA, GUSTAVO JOSE SILVA; FRANKLIN, BERNARDO SIMOES; BORTOLUCI, KARINA RAMALHO. Lysosomal cathepsins act in concert with Gasdermin-D during NAIP/NLRC4-dependent IL-1 beta secretion. CELL DEATH & DISEASE, v. 13, n. 12, p. 10-pg., 2022-12-08. (15/09029-7, 17/25942-0, 17/21814-7, 18/19252-3, 21/03371-6)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

BRANCO, Laura Migliari. Mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassoma NAIP/NLRC4. 2019. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.