Metilação como mecanismo de modulação da resposta a inibidores de EGFR em em Carcinoma de Cabeça e Pescoço

• Processo: 15/12990-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2015
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Edenir Inêz Palmero
• Beneficiário: Lidia Maria Rebolho Batista Arantes
• Instituição Sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/07672-8 - Mecanismos de crosstalk PD-1 e Tim-3 em linfócitos infiltrantes do tumor, BE.EP.PD
• Assunto(s): Otorrinolaringologia Neoplasias de cabeça e pescoço
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: EGFR inhibitor | head and neck cancer | methylation | Otorrinolaringologia

Resumo

"Câncer de cabeça e pescoço" (CECP) é uma doença com alta incidência e mortalidade que acomete a cavidade oral, faringe e laringe, sendo considerado o quinto tipo mais comum no mundo e está associado à baixa taxa de sobrevivência. A baixa taxa de sobrevida tem sido atribuída a uma alta taxa de recorrências loco-regionais e a ocorrência de segundo tumores primários e mortes devido a doença, principalmente pelo fato de que a maioria dos pacientes apresenta estágios avançados no momento do diagnóstico. O processo da carcinogênese é constituído por múltiplos passos, nos quais se acumulam várias alterações genéticas e epigenéticas. A ativação de protoncogenes e a inativação de genes supressores tumorais são as principais alterações moleculares envolvidas na carcinogênese. As alterações podem vir a alterar a expressão de genes críticos importantes no desenvolvimento de uma variedade de tumores. Além disso, a presença de mutações no domínio de fosforilação de proteína-quinases, têm sido associada ao desenvolvimento de vários tumores sólidos, como é o exemplo do CECP. Terapias dirigidas a inibição de vários pontos ao longo das vias de transdução de sinal são potenciais novas abordagens para o tratamento do câncer. A via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é comumente ativada em CECP e representa um alvo para terapia. O EGFR é um receptor transmembrana do tipo tirosina quinase que desempenha um papel central na regulação da divisão e morte celular. A superexpressão do receptor, da sua forma fosforilada ou de qualquer das suas vias ocorre na maioria dos tumores epiteliais, incluindo CECP, e se correlaciona com um pior prognóstico e resistência às terapias anticâncer. Inibidores de tirosina-quinase (TKI) são uma classe de agentes anti-câncer que atuam através da competição com o sítio de ligação do domínio catalítico de tirosina-quinases oncogênicas. Este efeito inibidor é fundamental para o bloqueio da replicação celular, sobrevivência, metástase e angiogênese de células tumorais. Entre os diferentes agentes anti-EGFR, tais como inibidores de tirosina quinase e anticorpos monoclonais (mAbs), o Cetuximabe é o único aprovado para o tratamento de CECP, sendo este um inibidor reversível. No entanto, o tratamento com estes inibidores de tirosina-quinase reversíveis produz respostas objetivas em um pequeno subconjunto de pacientes. Apesar da resposta inicial ser positiva, esses pacientes quase sempre desenvolvem ou adquirirem resistência secundária a estes inibidores reversíveis, causando recaídas após vários meses. Sendo assim, a resistência aos inibidores reversíveis anti-EGFR emergiu como um problema clínico importante, fazendo com que estudos com inibidores irreversíveis sejam essenciais para os tumores de CECP, como por exemplo os ensaios clínicos com Afatinibe e Allitinibe. Baseado nisso, os objetivos deste projeto de pesquisa são aprofundar os conhecimentos em sensibilidade e resistência celular ao tratamento com inibidores de EGFR e tentar correlacionar o status de metilação com esta resposta através da caracterização do perfil de resposta in vitro de um painel de linhagens celulares de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço. Deste modo, o presente projeto apresenta um tópico emergente e atual, sendo um claro exemplo de investigação translacional que irá não só contribuir para aumentar o conhecimento do CECP mas também com implicações práticas e benefícios no que diz respeito à assistência clínica destes pacientes.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CARR, OLIVIA; RAYMUNDO-PEREIRA, PAULO A.; SHIMIZU, FLAVIO M.; SORROCHE, BRUNA PEREIRA; MELENDEZ, MATIAS ELISEO; PEDRO, RAFAEL DE OLIVEIRA; MIRANDA, PAULO B.; CARVALHO, ANDRE LOPES; REIS, RUI M.; ARANTES, LIDIA M. R. B.; et al. Genosensor made with a self-assembled monolayer matrix to detect MGMT gene methylation in head and neck cancer cell lines. Talanta, v. 210, p. 7-pg., 2020-04-01. (15/12990-0, 12/15543-7, 18/02819-0, 13/14262-7, 16/01919-6, 19/13390-8, 17/03503-4)

CARR, OLIVIA; RAYMUNDO-PEREIRA, PAULO A.; SHIMIZU, FLAVIO M.; SORROCHE, BRUNA PEREIRA; MELENDEZ, MATIAS ELISEO; PEDRO, RAFAEL DE OLIVEIRA; MIRANDA, PAULO B.; CARVALHO, ANDRE LOPES; REIS, RUI M.; ARANTES, LIDIA M. R. B.; et al. Genosensor made with a self-assembled monolayer matrix to detect MGMT gene methylation in head and neck cancer cell lines. Talanta, v. 210, APR 1 2020. (17/03503-4, 12/15543-7, 18/02819-0, 15/12990-0, 13/14262-7, 19/13390-8, 16/01919-6)

GAMA, RICARDO RIBEIRO; REBOLHO BATISTA ARANTES, LIDIA MARIA; SORROCHE, BRUNA PEREIRA; DE MARCHI, PEDRO; MELENDEZ, MATIAS ELISEO; CARVALHO, RAIANY SANTOS; DE LIMA, MARCOS ALVES; VETTORE, ANDRE LUIZ; CARVALHO, ANDRE LOPES. Evaluation of acetylation and methylation in oral rinse of patients with head and neck cancer history exposed to valproic acid. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, AUG 12 2021. (15/12990-0)