Estudo do papel do ácido úrico e da modulação redox sobre a atividade microbicida de células do sistema imune inato

• Processo: 15/21563-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2016
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Flavia Carla Meotti
• Beneficiário: Railmara Pereira da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/18106-4 - Oxidação do ácido úrico pela enzima mieloperoxidase em processos inflamatórios e as implicações sobre o sistema cardiovascular, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/25865-8 - Estudo da oxidação do ácido úrico e formação de adutos com a albumina plasmática em pacientes com fibrose cística ou sepse, BE.EP.DD
• Assunto(s): Ácido úrico Oxirredução Anti-infecciosos Imunidade inata Pseudomonas aeruginosa
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácido úrico | imunidade inata | modulação redox | Pseudomonas aeruginosa | Processos Redox

Resumo

O Ácido Úrico (AU) é o produto final do metabolismo das purinas em seres humanos e acumula no plasma na ordem de centena de micromolar. Devido a sua capacidade de doar elétrons, o ácido úrico é considerado o principal antioxidante neste ambiente. Apesar disso, o ácido úrico foi descrito por aumentar o dano causado pelo estresse oxidativo e inativar enzimas sensíveis à oxidação. A oxidação de um elétron do ácido úrico por peroxidases gera o radical livre de urato, o qual combina-se com o superóxido para formar o oxidante hidroperóxido de urato. Nosso grupo de pesquisa demonstrou a formação deste potente agente oxidante em condições que imitam o burst oxidativo inflamatório. Devido ao caráter eletrofílico do hidroperóxido de urato e dos demais intermediários oriundos de sua decomposição (hidroxiisourato), nossa hipótese foi que a oxidação do ácido úrico e a formação destes compostos poderia contribuir para a atividade microbicida de células da imunidade inata. Ao contrário do esperado, o efeito microbicida de neutrófilos e macrófagos sobre a Pseudomonas aeruginosa (PA) foi significativamente diminuído na presença de ácido úrico. Além disso, o ácido úrico diminuiu significativamente o nível da interleucina-1² (IL-1²) e fator de necrose tumoral -± (TNF-±). A partir destes dados, o objetivo geral deste projeto é entender os mecanismos pelos quais o ácido úrico causa disfunção na ação microbicida das células do sistema imune inato. Sabendo que o ácido úrico pode atuar como um anti ou pró-oxidante, será avaliado, inicialmente, o estado redox das células inflamatórias desafiadas com a PA na presença e ausência do ácido úrico. Os parâmetros utilizados serão a dosagem da glutationa reduzida (GSH) e glutationa dissulfeto (GSSG), bem como o monitoramento do metabolismo do ácido úrico através da detecção do hidropéroxido de urato e quantificação da alantoína (produto final da oxidação do ácido úrico). Posteriormente, serão monitoradas vias de sinalização inflamatória e apoptótica sensíveis à modulação redox. Dentre elas serão investigados a ativação do fator de transcrição Nrf2; a via de sinalização da ASK-1 (apoptosis signal-regulating kinase 1) e proteínas da cascata a jusante, as MAPKs (mitogen-activated protein kinases): JNK (c-Jun-NH2-terminal) e p38; e o fator de transcrição NF-ºB (factor nuclear kappa B). Nós acreditamos que a modulação destas vias, as quais são sensíveis às alterações redox na célula, sejam as responsáveis pela alteração da resposta microbicida das células imunes na presença do ácido úrico. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CHAUSSE, BRUNO; KAKIMOTO, PAMELA A.; CALDEIRA-DA-SILVA, CAMILLE C.; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; YOSHINAGA, MARCOS Y.; DA SILVA, RAILMARA PEREIRA; MIYAMOTO, SAYURI; KOWALTOWSKI, ALICIA J.. Distinct metabolic patterns during microglial remodeling by oleate and palmitate. BIOSCIENCE REPORTS, v. 39, n. 4, APR 30 2019. (13/07937-8, 15/07670-7, 15/21563-9, 15/25862-0)

PINATTO-BOTELHO, MARCOS F.; DA SILVA, RAILMARA P.; ARCHILHA, MARCOS V. L. R.; GIROLDO, LILIAN; KUZNETSOV, ALEKSEY E.; MEOTTI, FLAVIA C.; DOS SANTOS, ALCINDO A.. Diethyl Selenodiglycolate: An Eco-Friendly Synthetic Antioxidant with Potential Application to Inflammatory Disorders. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 31, n. 6, p. 1239-1248, JUN 2020. (15/21563-9, 13/07937-8)

ROCHA, LEONARDO SILVA; DA SILVA, BEATRIZ PEREIRA; CORREIA, THIAGO M. L.; DA SILVA, RAILMARA PEREIRA; MEIRELES, DIOGO DE ABREU; PEREIRA, RAFAEL; SOARES NETTO, LUIS EDUARDO; MEOTTI, FLAVIA CARLA; QUEIROZ, RAPHAEL FERREIRA. Peroxiredoxin AhpC1 protects Pseudomonas aeruginosa against the inflammatory oxidative burst and confers virulence. REDOX BIOLOGY, v. 46, OCT 2021. (15/21563-9, 13/07937-8, 15/10411-3, 18/14898-2, 19/26473-9)

CHAUSSE, BRUNO; KAKIMOTO, PAMELA A.; CALDEIRA-DA-SILVA, CAMILLE C.; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; YOSHINAGA, MARCOS Y.; DA SILVA, RAILMARA PEREIRA; MIYAMOTO, SAYURI; KOWALTOWSKI, ALICIA J.. Distinct metabolic patterns during microglial remodeling by oleate and palmitate. BIOSCIENCE REPORTS, v. 39, p. 15-pg., 2019-04-30. (13/07937-8, 15/07670-7, 15/25862-0, 15/21563-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SILVA, Railmara Pereira da. Investigação do metabolismo oxidativo do ácido úrico e seu papel sobre processos redox na inflamação. 2020. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.