Explorando o papel de Nrf2 como mediador de resistência tumoral a quimioterápicos

• Processo: 16/09261-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2016
• Data de Término da vigência: 05 de agosto de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Clarissa Ribeiro Reily Rocha
• Supervisor: Leona D. Samson
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Massachusetts Institute of Technology (MIT), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 15/25016-2 - Explorando o papel de NRF2 e ciclo circadiano como mediadores de resistência a quimioterápicos, BP.PD
• Assunto(s): Reparo do DNA Melanoma Glioma Quimioterapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: glioma | melanoma | Nrf2 | quimioterapia | reparo de DNA | Resistência | Reparo de DNA

Resumo

Diferentes tipos de câncer estão entre as principais causas de morbidade de mortalidade ao redor do mundo. O principal fator limitante no tratamento contra o câncer é a resistência a quimioterápicos. Vários são os mecanismos que comandam a resistência a drogas e muitos deles podem ser tecido ou droga específica. Uma vez que diferentes vias podem contribuir proporcionalmente para quimiorresistência, é fundamental identificar reguladores moleculares desses fatores de resistência, para neutraliza-los afim de obter uma melhor eficácia terapêutica. Glioma e melanoma são tipos de canceres particularmente agressivos. Glioma e melanoma são tipos particularmente agressivos de tumor. Temozolomida (TMZ) e cisplatina estão entre os quimioterápicos mais utilizados para tratar glioma e melanoma metastático. Entretanto, quimioterapia tem sucesso limitado pela resistência e como consequência esses tipos de tumores permanecem incuráveis. Nesse projeto, pretendemos investigar a mediadores moleculares da resistência à TMZ e cisplatina em linhagens celulares de glioma e melanoma. Nesse projeto, nós pretendemos gerar células NRF2 nocautes )NRF2-KO) e células constitutivamente ativas em NRF2 (NRF2-Act) usando o sistema de edição gênica CRISPR/Cas9. Nestas células, iremos avaliar, usando sistema in vitro e in vivo, diversos importantes mecanismos de resistencia a drogas como capacidade de reparo de DNA, níveis intracelulares de glutationa e indução de apoptose após tratamento com cisplatina e TMZ. Ferramentas moleculares inovadoras e modelos in vivo únicos serão utilizados como fruto de uma intense colaboração internacional com pesquisadores de grupos de pesquisa no Massachusetts Institute of Technology, EUA. Como consequência desse projeto esperamos que sejamos capazes de desenhar e implementar protocolos pré clínicos mais adequados e eficientes para eventualmente possam servir de base para protocolos clínicos para pacientes com glioma ou melanoma. Assim, esse projeto irá contribuir para aprimorar nosso conhecimento sobre resistencia a quimioterápicos em células de glioma ou melanoma o que por sua vez será fundamental para futuros protocolos clínicos para esses pacientes. (AU)