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Mecanismos de resistência ao tratamento com temozolomida em células de glioma

Processo: 16/25784-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2017
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:André Uchimura Bastos
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):19/24536-3 - Lesões no DNA induzidas por alquilação e estresse redox em células de glioma tratadas com temozolomida, BE.EP.PD
Assunto(s):Reparo do DNA   Temozolomida   Neoplasias   Glioblastoma

Resumo

Pacientes com glioblastoma, o tipo mais comum de neoplasia maligna do cérebro em adultos, apresentam prognósticos ruins com os protocolos terapêuticos disponíveis, sendo temozolomida (TMZ) a principal droga utilizada no tratamento desse tumor. TMZ é um agente alquilante que causa metilação no DNA e uma ampla gama de lesões no DNA (genômico e mitocondrial), levando a morte celular. Porém, tumores tratados com TMZ contam com diversos mecanismos de resistência. Um dos mecanismos principais refere-se a capacidade de reversão direta da lesão no DNA por MGMT (Metil Guanina Metil Transferase), cuja perda de expressão está associada a melhor prognóstico e sobrevida em pacientes tratados com TMZ. O aumento no nível de espécies reativas de oxigênio (ROS) também tem sido associada à resistência a TMZ. Nosso grupo mostrou que glutationa (GSH), um peptídeo que tem um papel crucial na manutenção da homeostase redox das células, previne a morte celular por TMZ, em mecanismo mediado pelo fator de transcrição NRF2. Porém não é claro se esse mecanismo envolve diretamente a redução de metilação do DNA genômico (e portanto sujeito à ação de MGMT) ou por dano gerado pelo estresse oxidativo. Sendo assim, a ideia inicial deste projeto é verificar, através da super-expressão de MGMT em células de glioma, qual o papel de metilações no DNA na morte induzida por TMZ, em relação a lesões provocadas pelo estresse oxidativo, em condições que os níveis de GSH é modulado.Outros mecanismos de resistência a TMZ já foram relatados. Através da geração de bibliotecas utilizando o sistema CRISPR (clustered regurlaly interspaced short palindrome repeats)-Cas9 (CRISPR-associated nuclease 9) (CRISPR-Cas9), nosso grupo identificou uma lista de genes potencialmente associados à resistência com TMZ. Entre esses genes a via de anemia Fanconi nos chamou atenção devido ao seu papel no reparo de DNA. É nossa expectativa que esse estudo forneça não apenas um melhor conhecimento dos mecanismos envolvidos na proteção das células tumorais ao tratamento com TMZ, como nos forneça dados que permitam oferecer alternativas para potencializar os efeitos quimioterápicos desse fármaco. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE JESUS PANIZA, ANA CAROLINA; MENDES, THAIS BIUDE; BORGES VIANNA, MATHEUS DUARTE; DIAS THOMAZ, DEBORA MOTA; CHIAPPINI, PAULA B. O.; COLAZZA-GAMA, GABRIEL A.; LINDSEY, SUSAN CHOW; DE CARVALHO, MARCOS BRASILINO; FERREIRA ALVES, VENANCIO AVANCINI; CURIONI, OTAVIO; BASTOS, ANDRE UCHIMURA; CERUTTI, JANETE MARIA. Revised criteria for diagnosis of NIFTP reveals a better correlation with tumor biological behavior. ENDOCRINE CONNECTIONS, v. 8, n. 11, p. 1529-1538, NOV 2019. Citações Web of Science: 0.

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