Efeito do DAMP HMGB-1 e receptor RAGE na transmigração endotelial de monócitos infectados pelo Zika vírus

• Processo: 17/22539-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 12 de março de 2018
• Data de Término da vigência: 11 de março de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alberto José da Silva Duarte
• Beneficiário: Gabriel Costa de Carvalho
• Supervisor: Nancy Dumais
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Université de Sherbrooke (UdeS), Canadá
• Vinculado à bolsa: 16/08061-7 - Efeito do DAMP HMGB-1 e receptor RAGE na transmigração endotelial de monócitos infectados pelo Zika vírus, BP.PD
• Assunto(s): Vírus Zika Monócitos Imunidade inata Células endoteliais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células endoteliais | Hmgb1 | monócitos | Rage | Zika vírus | Imunidade inata

Resumo

Zika Vírus (ZIKV) é um flavivírus transmitido pelos mosquitos Aedes sp ou Culex sp sendo sua infeção em humanos associada a distúrbios neurológicos, como a microcefalia fetal e a síndrome de Guillain-Barré. Os monócitos são importantes células imunes inatas que são infectadas por flavivírus, possuem a capacidade de transmigrar por barreiras endoteliais mediados pela quimiocina CCL2. Considerando que padrões moleculares associados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs), como Lipopolissacáride (LPS) e padrões moleculares associados a danos (danger-associated molecular patterns - DAMPs), como a proteína HMGB1, são fatores que podem estar presentes durante um curso de uma infecção e podem levar a dissociação de endotélios, é essencial entender como os vírus conseguem transmigrar barreiras via "cavalo de troia". A HMGB-1 ao se ligar a RAGE (receptor for advanced glycation end products) é capaz de induzir um perfil celular inflamatório e seu nível sérico elevado está associada com o agravo de diversas infecções virais. Contudo, a contribuição de PAMPs e DAMPs na infecção por ZIKV e o sistema na qual células conseguem transmigrar barreiras endoteliais é desconhecido. O objetivo principal deste projeto é avaliar o efeito do HMGB-1 na infecção por monócitos pelo vírus Zika e na transmigração celular através do endotélio cerebral. A HMGB-1 é capaz de contribuir na quebra da homeostase endotelial e facilitar a permeabilidade vascular, desta forma, será investigado o efeito da HMGB-1/RAGE em células da microvascultura cerebral (BMEC) in vitro, e o grau de dissociação pelo ensaio de resistência endotelial (TEER). Em seguida, a participação do HMGB1/RAGE será avaliada na resposta inflamatória e antiviral de monócitos infectados por ZKV, pela detecção de fatores como TNF±, IL1-², IL-6, IFN-³ e IFN-±. O mecanismo de ação do HMGB1 na transmigração endotelial de monócitos infectados pelo ZKV será investigado usando o sistema de migração transpoço e a produção de quimiocinas CCL2, CCL3 e CCL4 determinada por citometria de fluxo. O bloqueio da interação HMGB1/RAGE por anticorpos monoclonais anti-HMGB-1 será utilizado para analisar uma possível redução da resposta inflamatória, migração celular e replicação viral. Contudo, a compreensão do processo de patogênese e disseminação do ZKV pode fornecer dados importantes na criação de estratégias de controle da infecção, em especial para regulação do DAMP HMGB-1 no período fetal/neonatal.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE CARVALHO, GABRIEL COSTA; BORGET, MARIE-YOLANDE; BERNIER, STEPHANE; GARNEAU, DANIEL; DA SILVA DUARTE, ALBERTO JOSE; DUMAIS, NANCY. RAGE and CCR7 mediate the transmigration of Zika-infected monocytes through the blood-brain barrier. Immunobiology, v. 224, n. 6, p. 792-803, NOV 2019. (17/22539-0, 16/08061-7)