Mecanismos de crosstalk PD-1 e Tim-3 em linfócitos infiltrantes do tumor

• Processo: 18/07672-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 27 de julho de 2018
• Data de Término da vigência: 26 de julho de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Edenir Inêz Palmero
• Beneficiário: Lidia Maria Rebolho Batista Arantes
• Supervisor: Robert Louis Ferris
• Instituição Sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Pittsburgh (Pitt), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 15/12990-0 - Metilação como mecanismo de modulação da resposta a inibidores de EGFR em em Carcinoma de Cabeça e Pescoço, BP.PD
• Assunto(s): Imunoterapia Neoplasias de cabeça e pescoço PD-1
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Checkpoint inhibitors | head and neck cancer | Immunotherapy | Pd-1 | Tim-3 | Cirurgia de Cabeça e Pescoço

Resumo

A morte programada-1 (PD-1) e a proteína Ig dos domínios de mucina e imunoglobulina de célula T (Tim-3) são receptores do checkpoint imunológico que são expressos em linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) em camundongos portadores de tumores e humanos. Como as taxas de resposta do anti-PD-1 como agente único são apenas <20% nos pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC), é importante entender como múltiplos receptores de checkpoint inibitório mantêm a imunidade celular suprimida. Um desses receptores, Tim-3, ativa as vias proliferativas descendentes através de Akt/S6 e é altamente expresso em TIL disfuncional. No entanto, não se sabe se há cross-talk molecular entre PD-1 e Tim-3, que é uma questão relevante, já que observamos uma população dupla positiva proeminente de células T CD8 + em linfócitos infiltrados de tumor de pacientes com HNSCC. Na maioria dos casos, a aquisição de vários inibidores de checkpoint está associada a um comprometimento funcional mais grave do que a expressão de apenas uma dessas proteínas inibitórias. Dada a frequente co-expressão de PD-1 e Tim-3 em pacientes com HNSCC, o potencial de cross-talk entre essa via de sinalização, também conhecida por regular a expressão e função de Tim-3, motiva essa proposta. Nossa hipótese é que PD-1 e Tim-3 trabalham cooperativamente para controlar a função do TIL exaurido/efetor, e que a modulação do crosstalk PD-1 e Tim-3 através do PI3K/Akt/mTOR aumentará a ativação das células T.