Mecanismos de crosstalk PD-1 e Tim-3 em linfócitos infiltrantes do tumor

Resumo

A morte programada-1 (PD-1) e a proteína Ig dos domínios de mucina e imunoglobulina de célula T (Tim-3) são receptores do checkpoint imunológico que são expressos em linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) em camundongos portadores de tumores e humanos. Como as taxas de resposta do anti-PD-1 como agente único são apenas <20% nos pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC), é importante entender como múltiplos receptores de checkpoint inibitório mantêm a imunidade celular suprimida. Um desses receptores, Tim-3, ativa as vias proliferativas descendentes através de Akt/S6 e é altamente expresso em TIL disfuncional. No entanto, não se sabe se há cross-talk molecular entre PD-1 e Tim-3, que é uma questão relevante, já que observamos uma população dupla positiva proeminente de células T CD8 + em linfócitos infiltrados de tumor de pacientes com HNSCC. Na maioria dos casos, a aquisição de vários inibidores de checkpoint está associada a um comprometimento funcional mais grave do que a expressão de apenas uma dessas proteínas inibitórias. Dada a frequente co-expressão de PD-1 e Tim-3 em pacientes com HNSCC, o potencial de cross-talk entre essa via de sinalização, também conhecida por regular a expressão e função de Tim-3, motiva essa proposta. Nossa hipótese é que PD-1 e Tim-3 trabalham cooperativamente para controlar a função do TIL exaurido/efetor, e que a modulação do crosstalk PD-1 e Tim-3 através do PI3K/Akt/mTOR aumentará a ativação das células T. (AU)