| Processo: | 18/07511-4 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de setembro de 2018 |
| Data de Término da vigência: | 02 de dezembro de 2023 |
| Área de conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica |
| Pesquisador responsável: | Francisco Rafael Martins Laurindo |
| Beneficiário: | Tiphany Coralie de Bessa |
| Instituição Sede: | Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 21/13257-6 - Mecanismos moleculares envolvidos na regulação redox-dependente dos contatos do retículo endoplasmático com a membrana plasmática, BE.EP.PD |
| Assunto(s): | NADPH oxidase |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | contatos retículo endoplasmático-membrana plasmática | NADPH oxidase | Protéina disulfeta isomérase PDIA1 | Ros | Sinalização Redox | synaptotagmin-3 | Biologia Cardiovascular |
Resumo Processos redox foram colocados em evidência como um dos principais mecanismos regulatórios da sinalização celular e de processos (patho)fisiológicos. Porém diversos mecanismos fundamentais subjacentes permanecem desconhecidos, como em particular a compartimentalização subcelular associada a estes processos. Um problema fundamental em biologia celular, e essencial para o esclarecimento das implicações dos processos redox em fisiologia e patologias. Nosso grupo identificou a proteína disulfeto isomerase A1 (PDIA1), uma chaperona do retículo endoplasmático (RE), como um potente regulador da família das NADPH oxidases (NOXes), a principal fonte de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a única dedicada a sinalização celular. Os contatos RE-membrana plasmática (PM) são os principais sítios para a sinalização do cálcio, regulação da secreção proteica e estresse do RE. Emitimos a hipótese que os contatos RE-PM são locais preferenciais para a organização de sinalização redox mediada, particularmente aquelas associadas as NOXes e PDIA1, bem como um potencial sítio de interação entre a sinalização de cálcio e processos redox. Levando em consideração que a formação e a estabilização dos contatos RE-PM são altamente dinâmicos, eles podem dar suporte na montagem das NOXes e geração de oxidantes, além disso os contatos RE-PM poderiam ser os alvos desta sinalização redox mediada por NOX, de forma que a ativação de NOX influenciaria o número e a extensão dos contatos ER-PM. O objetivo central de este projeto está focado na hipótese de uma convergência - física e funcional - entre Nox(es) e da dinâmica (formação/estabilização) dos contatos ER-PM. Os objetivos específicos são: 1) Mapear a extensão dos contatos RE-PM em células musculares lisas vasculares (VSMCs) wild type e superexressando synaptotagmina-3 (E-Syt3), um marcador estrutural dos contatos ER-PM; 2) Neste mesmo modelo celular , investigar a dinâmica dos níveis de cálcio et de oxidante em tempo real por abordagem de microscopia confocal; 3) Investigar os efeitos da perda de função da Nox4, Nox1 e PDIA1 na dinâmica dos contatos RE-PM, níveis de cálcio e de produção de oxidante. Este projeto será desenvolvido em colaboração com o grupo do Prof. Ajay Shah do King´s College London, grupo que tem expertise em estudos de microscopia para análises das dinâmicas dos niveis de cálcio e produção de ROS intracelular. Estes resultados poderão identificar mecanismos novos e originais da sinalização redox. | |
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