Transporte de precursores isoprênicos como fator de reversão do efeito da fosmidomicina em Plasmodium falciparum

• Processo: 18/02924-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2018
• Data de Término da vigência: 09 de dezembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Alejandro Miguel Katzin
• Beneficiário: Marcell Crispim
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/22452-1 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/14897-6 - Distribuição do fitol no parasita da malária, BE.EP.PD
• Assunto(s): Metabolismo Plasmodium Terpenos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Fosmidomicina | Isoprenóide | metabolismo | Plasmodium | Metabolismo de isoprenóides

Resumo

A biossíntese de isoprenóides tem sido estudada em patógenos Apicomplexa devido à sua particularidade em relação aos hospedeiros: esses organismos apresentam a via típica de organismos fotossintéticos e de algumas bactérias, a via do metil-eritritol-fosfato (MEP; DOXP). Esse fato inspirou inúmeros grupos de pesquisa a/ao: (i) uma fina caracterização das enzimas e metabólitos componentes de MEP (i) estudo da funcionalidade desses passos enzimáticos na biologia parasitária (iii) à subsequente busca por inibidores efetivos, das enzimas em questão, com efeito antiplasmodial. Todo esse avanço culminou no estabelecimento do inibidor fosmidomicina (Fos) e análogos, como uma promissora terapia para a malária, chegando a ensaios clínicos em humanos com alta taxa de aparente cura inicial. Infelizmente o tratamento com Fos se mostrou pouco eficiente em longo prazo, com o ressurgimento da parasitemia e das manifestações clínicas, portanto, um evento de recrudescência. Uma das hipóteses para este evento é a de que características naturais do P. falciparum, ainda não investigadas, poderiam influenciar a sensibilidade dos mesmos a Fos. Interessantemente, é de praxe em experimentos de marcação metabólica de moléculas preniladas, o fornecimento extracelular de precursores isoprênicos radioativos e já se sabe que o precursor isoprenóide IPP (pirofosfato de isopentenilo) é capaz de reverter o efeito da Fos, nos levantando dúvidas sobre a exclusividade da via MEP como fornecedora de unidades isoprênicas para o parasita. Nesse contexto decidimos estudar o mecanismo pelo qual P. falciparum transporta precursores isoprênicos a partir do meio extracelular, investigar o papel biológico desse processo e avaliar as possíveis relações com a capacidade do parasita de sobrepujar a terapia com Fos.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VERDAGUER, IGNASI BOFILL; CRISPIM, MARCELL; HERNANDEZ, AGUSTIN; KATZIN, ALEJANDRO MIGUEL. The Biomedical Importance of the Missing Pathway for Farnesol and Geranylgeraniol Salvage. Molecules, v. 27, n. 24, p. 15-pg., 2022-12-01. (14/10443-0, 19/13419-6, 17/22452-1, 18/02924-9)