Resistência vascular à insulina no diabetes tipo 2: papel do ADAM17

• Processo: 18/18854-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Maria Urbana Pinto Brandão Rondon
• Beneficiário: Larissa Ferreira dos Santos
• Supervisor: Luis Aruro Martinez-Lemus
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Missouri, Columbia (UM), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 17/24605-0 - Influência dos microRNAs nos fatores angiogênicos e anti-angiogênicos na via do fator de crescimento endotelial vascular em pacientes com Doença Arterial Coronariana, BP.DR
• Assunto(s): Cardiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adam17 | hyperglycemia | Microcirculation | Type 2 Diabetes | Cardiologia

Resumo

A prevalência de diabetes do tipo 2 (DM2) vem aumentando em proporções alarmantes nos EUA e no mundo. Nas últimas duas décadas, o número de novos casos de diabetes quase triplicou nos EUA e as projeções atuais estimam que um em cada três americanos terá diabetes até 2050. Os efeitos da resistência vascular à insulina são particularmente importantes para as artérias de resistência, onde a vasodilatação diminuída induzida pela insulina limita a perfusão sanguínea e a entrega de insulina e glicose circulante aos tecidos. No entanto, os mecanismos específicos pelos quais a sinalização endotelial da insulina está comprometida na DM2 permanecem desconhecidos. A hiperglicemia é um componente característico da DM2 e pesquisas cumulativas mostram que a exposição a altos níveis de glicose induz a ativação da proteína quinase C (PKC) em células endoteliais. Por sua vez, PKC é considerada uma ativadora primária de uma desintegrina e metaloproteinase de matriz-17 (ADAM17), enzima que cliva o ectodomínio de várias proteínas transmembranares e libera os ectodomínios solúveis da superfície celular em vários tipos de células, incluindo células endoteliais. Este cenário também é consistente com a ideia de que a ativação de PKC e ADAM17 está implicada na resistência à insulina microvascular, uma vez que dados prévios mostraram que altos níveis de glicose induzem à clivagem e liberação [shedding] da subunidade ± do receptor de insulina (IR±), mediada por ADAM17 via ativação de PKC, consequentemente reduzindo a capacidade da insulina de estimular as células endoteliais. No entanto, a capacidade da enzima ADAM17 que irá clivar e liberar [shed] o IR± da superfície das células endoteliais e seus desfechos funcionais ainda não são conhecidos e serão estudados neste projeto em células endoteliais humanas e em artérias de resistência isoladas. Assim, o objetivo específico será determinar o papel da hiperglicemia na expressão e atividade da ADAM17, e a clivagem e liberação do IR± no endotélio microvascular. Nossa hipótese é de que, em células endoteliais de cultura e em artérias isoladas da vasculatura do omento de pacientes obesos não-DM2 submetidos à cirurgia bariátrica, altos níveis de glicose ativam a PKC, que, por sua vez, aumenta a expressão e a atividade da enzima ADAM17 com subsequente clivagem e liberação do IR±. Além disso, hipotetizamos que a inibição de PKC e/ou ADAM17 em células endoteliais de cultura em altos níveis de glicose, ou em artérias isoladas de pacientes obesos com DM2 submetidos à cirurgia bariátrica, reduzirá a clivagem e liberação de IR± da superfície endotelial e restaurará a sinalização de insulina. Nossa abordagem será testar nossas hipóteses em experimentos de ganho e perda de função usando estratégias fisiológicas, farmacológicas e genéticas para manipular a expressão e atividade de PKC e ADAM17. Diante do exposto, o estudo da atividade da ADAM17 será extremamente promissor para corrigir a resistência à insulina microvascular e, por fim, prevenir/tratar doenças metabólicas e cardiovasculares associadas ao DM2.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MORALES-QUINONES, MARIANA; RAMIREZ-PEREZ, I, FRANCISCO; FOOTE, CHRISTOPHER A.; GHIARONE, THAYSA; FERREIRA-SANTOS, LARISSA; BLOKSGAARD, MARIA; SPENCER, NICOLE; KIMCHI, ERIC T.; MANRIQUE-ACEVEDO, CAMILA; PADILLA, JAUME; et al. LIMK (LIM Kinase) Inhibition Prevents Vasoconstriction- and Hypertension-Induced Arterial Stiffening and Remodeling. Hypertension, v. 76, n. 2, p. 393-403, AUG 2020. (18/18854-0)

RAMIREZ-PEREZ, I, FRANCISCO; CABRAL-AMADOR, FRANCISCO J.; WHALEY-CONNELL, ADAM T.; AROOR, ANNAYYA R.; MORALES-QUINONES, MARIANA; WOODFORD, MAKENZIE L.; GHIARONE, THAYSA; FERREIRA-SANTOS, LARISSA; JURRISSEN, THOMAS J.; MANRIQUE-ACEVEDO, CAMILA M.; et al. ystamine reduces vascular stiffness in Western diet-fed female mic. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, v. 322, n. 2, p. H167-H180, FEB 2022. (18/18854-0)