Glicosaminoglicanos no processo de ativação e exaustão de linfócitos T

• Processo: 19/05074-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Eloah Rabello Suarez
• Beneficiário: Eduardo Gonçalves Pereira
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): Glicosaminoglicanos Heparitina sulfato Proteoglicanas de heparan sulfato Linfócitos T Biomarcadores tumorais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Exaustão de linfócitos T | glicosaminoglicanos | heparam sulfato | Glicobiologia

Resumo

A exaustão de linfócitos T (LT) é um processo caracterizado pela perda progressiva das funções efetoras de tais células, associada à redução da proliferação celular e superexpressão e co-expressão de diversos receptores inibitórios, dentre outras alterações metabólicas. Diversos tipos de tumores superexpressam moléculas capazes de favorecerem a exaustão dos LT como uma estratégia para coibir a resposta imunológica contra o tumor. Dentre tais moléculas, destaca-se o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1), o qual é capaz de interagir com o receptor de morte celular programada 1 (PD-1) localizado nos LTs, favorecendo a exaustão dos mesmos. Um estudo recente mostrou que proteoglicanos de heparam sulfato (HSPG) - moléculas formadas por heteropolissacarídeos lineares denominados glicosaminoglicanos (GAGs), associados à um esqueleto proteico - favorecem a apresentação de antígenos para LT e se comportam como co-receptores durante a estimulação destas células. O presente estudo permitirá compreender se os GAGs de células em contato com os linfócitos ou dos próprios linfócitos poderiam influenciar no processo de exaustão de linfócitos T. Para tal, LTs serão ativados e co-cultivados com células de ovário de hamster chinês (CHO) com alta e baixa expressão de GAGs (CHOK1 e pgsA-745, respectivamente) e a exaustão dos LT será avaliada. Os LT serão tratados também com um inibidor da síntese de GAG em baixas doses (4-metilumbeliferona), e verificaremos o efeito direto da depleção química dos GAG dos LT na exaustão. A expressão de marcadores de exaustão (PD-1, Tim-3, LAG-3), secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-2 e IFN³) e a análise da proliferação dos LT serão utilizados como parâmetros para análise do status de exaustão nos diferentes experimentos. O estudo dos controles dos mecanismos de exaustão poderá aperfeiçoar a terapêutica contra o câncer.