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Interações entre leptina e PPAR delta no controle de neurônios POMC

Processo: 19/12969-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 23 de setembro de 2019
Vigência (Término): 23 de agosto de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Licio Augusto Velloso
Beneficiário:Alexandre Moura Assis
Supervisor no Exterior: Jeffrey M Friedman
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa : Rockefeller University, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/01245-5 - Avaliação do envolvimento da proteína TRIL na inflamação e apoptose de neurônios POMC no hipotálamo de camundongos obesos, BP.DR
Assunto(s):Neuroendocrinologia   Transdução de sinais   Obesidade

Resumo

A obesidade representa um dos maiores problemas em saúde no Brasil e no mundo e os recentes avanços na caracterização da sua fisiopatologia indicam a existência de um distúrbio funcional dos mecanismos de controle da fome exercidos pelo hipotálamo. Capaz de integrar sinais periféricos com uma complexa rede de neurocircuitos, o hipotálamo exerce função preponderante no controle da ingestão alimentar e do metabolismo periférico através de um elegante dueto protagonizado por neurônios orexigênicos (AgRP) e anorexigênicos (POMC), ambos localizados no núcleo arqueado do hipotálamo.A despolarização e ativação dos neurônios POMC desencadeada pela captação e metabolização da glicose pós-prandial gera aumento dos níveis intracelulares de ATP e fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP (KATP). Adicionalmente, a oxidação de glicose também está atrelada aos níveis intracelulares das espécies reativas de oxigênio (ROS), cujo aumento modula a atividade dos neurônios POMC de maneira positiva. Interessantemente, camundongos ob/ob ou camundongos alimentados com dieta hiperlipídica apresentam redução anormal dos níveis de ROS em neurônios POMC e este desacoplamento parece estar associado ao aumento concomitante da expressão de UCP2 nestes neurônios. O controle transcricional da UCP2 no hipotálamo ocorre, pelo menos em parte, via PPAR´ e a regulação deste parece estar atrelada à leptina. Portanto, o objetivo deste trabalho será determinar se a regulação anômala dos neurônios POMC pode estar associada ao PPAR´ e se a leptina pode eventualmente controlar neurônios POMC através do eixo PPAR´-UCP2-ROS. Para interrogar a funcionalidade do PPAR´ em neurônios POMC, utilizaremos vírus adeno-associado Cre-dependentes para supressão da sua expressão exclusivamente em neurônios POMC, seguido da fenotipagem dos animais utilizando abordagens metabólicas, análise da sinalização da leptina e ativação de neurônios POMC utilizando técnicas histológicas.Através deste estudo, almeja-se elucidar os mecanismos moleculares associados à perda funcional dos neurônios POMC, que por sua vez está conectada a refratariedade ao tratamento da obesidade.