Efeitos metabólicos do LTB4 em macrófagos e na inflamação sistêmica de camundongos diabéticos tipo 1

• Processo: 19/22369-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 02 de março de 2020
• Data de Término da vigência: 01 de setembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Sônia Jancar
• Beneficiário: Nayara Pereira
• Supervisor: Carlos Henrique Cardoso Serezani
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Vanderbilt University (VU), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/10230-7 - Efeito dos leucotrienos no metabolismo de lipídios em camundongos com diabetes tipo 1, BP.MS
• Assunto(s): Leucotrienos Leucotrieno B4 Mediadores lipídicos Imunometabolismo Imunorregulação Ácidos graxos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Leucotrienos | macrófagos e oxidação de ácidos graxos | Imunometabolismo

Resumo

Apesar do monitoramento agressivo da glicose e da insulinoterapia, muitos pacientes passam grandes porções do dia em estado hiperglicêmico, colocando-os em risco para o desenvolvimento de comorbidades. A hipoinsulinemia no diabetes gera inflamação sistêmica que contribui para muitas comorbidades, incluindo perda de peso, dislipidemia, inflamação de baixo grau e risco aumentado de infecção. Nosso grupo de pesquisa e outros demonstraram que o mediador lipídico bioativo leucotrieno-B4 (LTB4) é um regulador chave da resposta inflamatória. Trabalhos do nosso grupo de pesquisa mostraram que o LTB4 produzido no contexto de inflamação sistêmica contribui para induzir a desregulação do metabolismo lipídico sistêmico, captação de ácidos graxos e desacoplamento da respiração mitocondrial em macrófagos. Além disso, resultados preliminares indicaram que os leucotrienos estão envolvidos na perda de adiposidade em camundongos T1D, o que refletiria na inflamação sistêmica e no fenótipo de macrófago ativado que depende da programação metabólica relacionada à oxidação de ácidos graxos. Com base nisso, o objetivo deste projeto é investigar o envolvimento do LTB4 especificamente no desequilíbrio energético nos macrófagos e na perda de adiposidade. Usaremos o modelo de hiperglicemia induzida por estreptozotocina em camundongos LysMcre BLT1fl/fl (BLT1myel) para avaliar se as ações do LTB4 nas células mieloides determinam a metainflamação no diabetes. Planejamos medir a composição corporal de camundongos BLT1myel diabéticos e saudáveis, bem como a produção de mediadores inflamatórios a partir do tecido adiposo. Para avaliar como o LTB4 influencia o metabolismo dos macrófagos, determinaremos a capacidade dessas células de exercer respiração mitocondrial através do metabolismo oxidativo analisando o consumo de oxigênio e a dinâmica mitocondrial será avaliada por microscopia de imagem. Esta proposta procura definir o papel da hipoinsulinemia induzida pelo diabetes na promoção de mecanismos imunometabólicos que desregulam os pontos de verificação moleculares, levando a uma resposta inflamatória do hospedeiro prejudicial e favorecendo as morbidades inflamatórias associadas ao diabetes não controlado.